私たちは母と父からそれぞれ一組の染色体を受け取る。そのためほとんどの遺伝子は二つのコピーとして存在し、細胞はそれらを異なる形で使い分けることができる。同じ文章が書かれた二冊の本を想像してほしい。一冊は必要なページが開かれ、もう一冊は表紙を固く閉じたまま棚に置かれている。中身は同じでも、そこへのアクセスの仕方は異なっている。
まさにそうした違いを見えるようにしてくれるのが、DNAのパッケージングを解析する計算ツールFIREである。ワシントン大学とユタ大学の科学者らが参加したチームによる研究は、 Cell誌に発表された。この研究は、DNAの配列と保持される細胞状態がともに遺伝子の制御に関わっている仕組みを示している。
細胞内では、DNAはタンパク質に巻き付いてクロマチンを形成している。そのパッケージングの状態は、調節タンパク質が特定の領域にどれだけ容易に到達できるかに影響する。FIREは、遺伝子の制御に関与している可能性が高いアクセス可能な領域を見つける助けとなる。開かれた領域は重要な手がかりとなる。ここでは分子レベルの制御機構との接触が起こりうる。ただし、隣接する遺伝子の活動については別途確認が必要である。
基盤となるのはFiber-seqという技術である。特殊な酵素がDNAのアクセス可能な領域に印を付け、その後、シークエンシングが長い分子を読み取る。その配列の違いによって、二つの染色体コピーを区別することができる。FIREはさらに機械学習を加え、印を付けられた領域の制御上の役割の可能性を評価する。
特に興味深い結果は、二つのコピーでクロマチンのアクセス性が異なっていた領域に関するものである。そうしたケースのおよそ40%では、調査対象の領域そのもののDNA配列が一致していた。同じ文章が異なる形でパッケージングされていたのである。この数字はコピー間で見出された違いに関するものであり、ゲノム制御全体にとってのその意義は今後明らかにされる必要がある。
さらなる解析により、一部のクロマチン状態は細胞分裂の際に保持されることが示された。著者らはこれを体細胞エピ変異、すなわちエピジェネティックな状態の持続的な変化として記述している。ここでの継承は細胞系列の中で起こる。娘細胞は前駆細胞の特徴を保持するのである。こうした変化が親から子へ伝わるかどうかは、別個の研究課題である。
この手法の実用的価値を、研究者らはセリアック病のリスクに関連するDNA変異で示した。それは免疫遺伝子の近くの制御領域に位置している。実験室でDNAの一文字を置き換えると、この領域のアクセス性が変化した。こうして科学者らは、多数の隣接する変異の中から、実際にクロマチンの状態に影響を与えるものを特定することができた。免疫細胞の働きにとってのその正確な意義については、さらなる研究が必要である。
医学にとってこうしたツールが重要なのは、まず何よりも疾患のメカニズムをより正確に理解し、将来の介入の標的を選ぶための手段となるからである。こうした知見から治療へと移行するには、有効性と安全性に関する別途の研究が必要となる。
エピジェネティックな制御は以前から知られている。FIREはゲノムの二つのコピーを区別することで、それをより詳しく見ることを可能にする。この結果の美しさはまさにそこにある。同じ文字が異なる読み方を許し、細胞の歴史がそのDNAのパッケージングのされ方に保持されうるのである。
