护照上记录的年龄并不能说明单个细胞内部发生了什么。同一个生物体内的两个细胞可能处于完全不同的生物状态：一个保持着年轻的特征，而另一个则已表现出压力、DNA 损伤以及细胞衰老的典型特征。
来自卡罗林斯卡学院和斯德哥尔摩大学的研究人员开发了 Pasta 工具，该工具可以通过基因活性观察到这种差异。这项研究于 27 日，七月，2026 年发表在期刊 Advanced Science上。Pasta 属于所谓的转录组衰老时钟——即根据细胞中哪些基因处于活跃状态以及它们的表达强度来评估生物年龄的系统。
作为状态的年龄
为了创建 Pasta，研究人员从 21 项研究中收集了 17 212 个健康组织样本的基因活性数据。该模型纳入了来自不同组织和不同基因分析技术的数据。
许多先前的转录组时钟仅适用于特定组织或特定的测量技术。研究人员试图建立一个能够识别普遍年龄偏移的模型，无论样本来源如何。
为此，他们采用了 age-shift 方法。该算法不再仅仅试图猜测一个人的护照年龄，而是学习识别两个可比样本中哪一个表现出更年轻或更年老的基因表达谱。
结果，Pasta 能够处理 bulk RNA-seq、single-cell RNA-seq 和微阵列数据。
因此，将所得指标称为细胞的转录组生物年龄，而非绝对的“真实细胞年龄”更为准确。
衰老的细胞会发生什么？
当研究人员观察哪些生物过程与 Pasta 的读数关联最强时，一幅熟悉的衰老图景显现出来。
高转录组年龄与 p53 通路、细胞压力和 DNA 损伤反应有关。该模型还区分了更年轻的类干细胞状态和细胞衰老状态——即细胞停止正常分裂并进入稳定改变的功能模式。研究人员更进一步，他们决定不仅将此时钟用于测量衰老，还用于寻找能够改变衰老进程的因素。
一个算法眼中的三百万次实验
Pasta 被应用于庞大的 Connectivity Map L1000 数据库，该数据库包含超过三百万个基因活性谱。在这些实验中，细胞受到药物物质或基因改变的影响，随后研究人员测量了基因运作的重组情况。
分析涵盖了 248 个细胞系、超过 30 000 种化学影响以及约 14 000 次基因干预。对于每种影响，Pasta 实际上只提出了一个问题： 细胞的转录组看起来是变老了还是变年轻了？
由此，研究人员发现了 271 种与向更老状态偏移相关的化合物，以及 63 种与向更年轻转录组谱偏移相关的化合物。正是在这里，Pasta 从“时钟”转变为寻找潜在衰老机制的工具。
意想不到的衰老机制
研究发现，线粒体翻译过程（即线粒体内部蛋白质的合成）的紊乱与导致细胞衰老的状态有关。而mRNA剪接——即细胞在合成蛋白质前编辑原始RNA分子的过程——则与细胞向更年轻状态的转变有关。
这一点尤为引人注目，因为它表明衰老并非单一“衰老基因”作用的结果，而是整个过程网络发生改变的体现，这些过程包括DNA修复、线粒体功能、RNA处理、应激反应以及基因表达调控。
细胞可能比其所属的生物体更老
Pasta的研究为这一日益改变衰老生物学观念的观点增添了新的论据：年龄不仅仅是自出生以来经过的时间，它更是一种系统状态。在同一个生物体内，不同的细胞和组织可能以不同的速度沿着衰老轨迹演变。如果说过去人们主要通过日历来衡量年龄，那么今天，人们正越来越多地尝试直接从细胞的分子结构中——即表观基因组、蛋白质、代谢物，以及现在越来越精确的转录组中——解读年龄。
Pasta目前还不是一项临床检测，也无法告知一个人还能活多久。但它为研究人员提供了另一种可能：一种快速验证的方法，用于判断 哪些干预措施能将细胞的分子状态推向衰老，而哪些又能将其推向相反的方向。
这正是这项工作的核心意义所在。如果生物年龄可以被视为一种可改变的状态，那么下一个问题就几乎不可避免地出现了：这种状态究竟能在多大程度上被逆转？
