De leeftijd in het paspoort zegt weinig over wat er zich binnenin een individuele cel afspeelt. Twee cellen van hetzelfde organisme kunnen in totaal verschillende biologische toestanden verkeren: de ene behoudt tekenen van jeugd, terwijl de andere al stress, DNA-schade en kenmerkende eigenschappen van cellulaire veroudering vertoont.
Onderzoekers van het Karolinska Instituut en de Universiteit van Stockholm hebben de tool Pasta ontwikkeld, waarmee dit verschil aan de hand van genactiviteit zichtbaar wordt gemaakt. Het werk werd op 27 juli 2026 gepubliceerd in het tijdschrift Advanced Science. Pasta behoort tot de zogenaamde transcriptoom-verouderingsklokken — systemen die de biologische leeftijd schatten op basis van welke genen in een cel actief zijn en hoe sterk ze tot expressie komen.
Leeftijd als toestand
Om Pasta te creëren, verzamelden de onderzoekers gegevens over de genactiviteit van 17 212 monsters van gezond weefsel uit 21 studies. Het model bevat gegevens van verschillende weefsels en diverse technologieën voor genanalyse.
Veel eerdere transcriptoomklokken werken alleen goed met een specifiek weefsel of een specifieke meettechnologie. De onderzoekers probeerden een model te maken dat in staat is om een algemene verschuiving in leeftijd te herkennen, ongeacht waar het monster vandaan komt.
Hiervoor gebruikten ze een age-shift-benadering. In plaats van simpelweg te proberen de kalenderleeftijd van een persoon te raden, leerde het algoritme herkennen welk van twee vergelijkbare monsters een jonger of ouder genexpressieprofiel vertoont.
Als resultaat kon Pasta werken met bulk RNA-seq, single-cell RNA-seq en microarray-gegevens.
De verkregen indicator kan daarom beter niet de absolute "ware leeftijd van de cel" worden genoemd, maar de transcriptoom-biologische leeftijd.
Wat gebeurt er met een verouderende cel?
Toen de onderzoekers keken welke biologische processen het sterkst verbonden waren met de waarden van Pasta, kwam een bekend beeld van veroudering naar voren.
Een hoge transcriptoomleeftijd was gekoppeld aan p53-routes, cellulaire stress en de reactie op DNA-schade. Het model maakte ook onderscheid tussen jongere, stamcelachtige toestanden van cellen en de toestand van cellulaire senescentie — wanneer een cel stopt met normaal delen en overgaat in een stabiel veranderde functionele modus. De onderzoekers gingen nog een stap verder. Ze besloten de klok niet alleen te gebruiken om veroudering te meten, maar ook om te zoeken naar factoren die deze kunnen beïnvloeden.
Drie miljoen experimenten door de ogen van één algoritme
Pasta werd toegepast op de enorme Connectivity Map L1000-database, die meer dan drie miljoen profielen van genactiviteit bevat. In deze experimenten werden cellen blootgesteld aan geneesmiddelen of genetische veranderingen, waarna de onderzoekers maten hoe de genactiviteit werd geherstructureerd.
De analyse omvatte 248 cellijnen, meer dan 30 000 chemische interventies en ongeveer 14 000 genetische interventies. Voor elke interventie stelde Pasta in feite één vraag: is het transcriptoom van de cel er ouder of jonger uit gaan zien?
Zo ontdekten de onderzoekers 271 verbindingen die verband houden met een verschuiving naar een oudere toestand, en 63 verbindingen die verband houden met een verschuiving naar een jonger transcriptoomprofiel. Juist hier verandert Pasta van een "klok" in een instrument voor het vinden van potentiële mechanismen van veroudering.
Onverwachte mechanismen van veroudering
Verstoringen in de mitochondriale translatieprocessen – de productie van eiwitten binnenin mitochondriën – bleken gekoppeld aan toestanden die cellen in de richting van veroudering sturen. Een verschuiving naar een jongere toestand bleek daarentegen verbonden met mRNA-splicing, het proces waarbij een cel het primaire RNA-molecuul bewerkt voordat een eiwit wordt aangemaakt.
Dit is bijzonder interessant omdat veroudering hier niet wordt gepresenteerd als het werk van één enkel 'ouderdomsgen', maar als een verandering in een heel netwerk van processen: DNA-herstel, mitochondriale functie, RNA-verwerking, stressreacties en de regulatie van genexpressie.
Een cel kan ouder zijn dan zijn organisme
Het Pasta-onderzoek voegt nog een argument toe aan het idee dat de biologie van veroudering steeds sterker verandert: leeftijd is niet alleen de tijd die is verstreken sinds de geboorte. Het is een toestand van het systeem. In één organisme kunnen verschillende cellen en weefsels met verschillende snelheden langs het verouderingstraject bewegen. En als leeftijd vroeger vooral met een kalender werd gemeten, probeert men het vandaag de dag steeds vaker direct af te lezen in de moleculaire architectuur van de cel — in het epigenoom, eiwitten, metabolieten en nu steeds nauwkeuriger in het transcriptoom.
Pasta is vooralsnog geen klinische test en kan niet voorspellen hoe lang iemand nog te leven heeft. Maar het biedt onderzoekers iets anders: een snelle manier om te toetsen, welke interventies de moleculaire toestand van de cel in de richting van veroudering verschuiven, en welke in de tegenovergestelde richting.
En precies hierin schuilt het belang van dit werk. Als biologische leeftijd kan worden gemeten als een veranderbare toestand, rijst de volgende vraag bijna onvermijdelijk: hoe ver kan deze toestand eigenlijk worden teruggedraaid?
