戸籍上の年齢は、個々の細胞の内部で何が起きているかについてはほとんど何も語らない。同一の生物体内の2つの細胞であっても、全く異なる生物学的状態にある可能性がある。一方は若さの兆候を保っている一方で、もう一方はすでにストレスやDNA損傷、細胞老化の特徴を示しているかもしれない。
カロリンスカ研究所とストックホルム大学の研究者らは、遺伝子発現からこの違いを可視化できるツール「Pasta」を開発した。この研究成果は、27月2026日に学術誌 Advanced Scienceに掲載された。Pastaは、いわゆるトランスクリプトーム老化時計の一種であり、細胞内でどの遺伝子が活性化しており、それがどの程度強く機能しているかに基づいて生物学的年齢を評価するシステムである。
状態としての年齢
Pastaを構築するために、研究者らは21件の研究から得られた17212件の健康な組織サンプルの遺伝子活性データを収集した。このモデルには、さまざまな組織や異なる遺伝子解析技術からのデータが組み込まれている。
これまでのトランスクリプトーム時計の多くは、特定の組織や特定の測定技術でしかうまく機能しないものが多かった。研究者らは、サンプルがどこから採取されたかに関係なく、一般的な加齢に伴う変化を認識できるモデルの作成を試みた。
そのために彼らは「age-shift（年齢シフト）」アプローチを採用した。単に個人の戸籍上の年齢を推測しようとするのではなく、比較可能な2つのサンプルのうち、どちらがより若い、あるいはより古い遺伝子発現プロファイルを示しているかを認識するようにアルゴリズムを学習させたのである。
その結果、PastaはバルクRNA-seq、シングルセルRNA-seq、およびマイクロアレイデータに対応できるようになった。
したがって、得られた指標は「細胞の真の年齢」という絶対的なものではなく、その細胞のトランスクリプトーム生物学的年齢と呼ぶのがより正確である。
老化する細胞には何が起きているのか？
研究者らが、Pastaの測定値と最も強く関連する生物学的プロセスを調査したところ、おなじみの老化のパターンが浮かび上がった。
高いトランスクリプトーム年齢は、p53経路、細胞ストレス、およびDNA損傷応答と関連していた。また、このモデルは、より若く幹細胞に近い状態の細胞と、細胞が正常な分裂を停止し、機能が恒久的に変化した状態に移行する細胞老化の状態とを区別することができた。研究者らはさらに一歩進んで、この時計を老化の測定だけでなく、老化を変化させうる要因の探索にも利用することにした。
1つのアルゴリズムが見た300万件の実験
Pastaは、300万件以上の遺伝子活性プロファイルを含む巨大なデータベース「Connectivity Map L1000」に適用された。これらの実験では、細胞に薬剤や遺伝的変化を与え、その後に遺伝子の働きがどのように再構成されるかが測定されている。
分析には248種類の細胞株、30000件以上の化学的介入、および約14000件の遺伝的介入が含まれた。それぞれの介入に対して、Pastaは実質的に1つの問いを投げかけた。 「細胞のトランスクリプトームは、以前より老けて見えるようになったか、それとも若返ったか？」
こうして研究者らは、より古い状態へのシフトに関連する271種類の化合物と、より若いトランスクリプトームプロファイルへのシフトに関連する63種類の化合物を発見した。まさにこの点において、Pastaは単なる「時計」から、老化の潜在的なメカニズムを探るためのツールへと変貌を遂げるのである。
予期せぬ老化のメカニズム
細胞を老化へと向かわせる状態には、ミトコンドリア内でのタンパク質合成であるミトコンドリア翻訳プロセスの障害が関連していることが判明した。一方、より若い状態へのシフトには、細胞がタンパク質を生成する前に一次RNA分子を編集するプロセスであるmRNAスプライシングが関連していた。
これは特に興味深い。なぜなら、ここでの老化は単一の「老化遺伝子」の働きとしてではなく、DNA修復、ミトコンドリアの機能、RNA処理、ストレス反応、遺伝子発現調節といった一連のプロセスネットワークの変化として現れているからである。
細胞は個体よりも老いている可能性がある
Pastaの研究は、老化生物学を大きく変えつつある考え方を裏付ける新たな論拠となる。すなわち、年齢とは単に誕生からの経過時間ではなく、システムの状態であるということだ。同一の生物体内であっても、異なる細胞や組織はそれぞれ異なる速度で老化の軌道をたどる可能性がある。かつて年齢は主に暦によって測定されていたが、今日では細胞の分子構造、つまりエピゲノム、タンパク質、代謝産物、そして今やより正確にトランスクリプトームの中に、直接読み取ろうとする試みが増えている。
Pastaは現時点では臨床検査ではなく、その人があと何年生きられるかを告げることもできない。しかし、研究者たちに別の可能性を提供している。それは、 どのような介入が細胞の分子状態を老化の方向へ、あるいはその逆の方向へとシフトさせるのかを迅速に検証する方法である。
そして、まさにこの点にこそ、本研究の重要な意義がある。もし生物学的年齢を変化可能な状態として測定できるのであれば、次のような問いが必然的に浮かび上がってくる。この状態を一体どこまで巻き戻すことが可能なのだろうか？
