L'età scritta sul passaporto dice ben poco di ciò che accade all'interno di una singola cellula. Due cellule dello stesso organismo possono trovarsi in stati biologici completamente diversi: una conserva segni di giovinezza, l'altra mostra già stress, danni al DNA e tratti caratteristici della senescenza cellulare.
I ricercatori del Karolinska Institutet e dell'Università di Stoccolma hanno sviluppato uno strumento chiamato Pasta, che permette di osservare questa differenza attraverso l'attività dei geni. Il lavoro è stato pubblicato il 27 luglio 2026 sulla rivista Advanced Science. Pasta appartiene ai cosiddetti orologi trascrizionali dell'invecchiamento, sistemi che valutano l'età biologica in base a quali geni sono attivi nella cellula e a quanto intensamente lavorano.
L'età come stato
Per creare Pasta, i ricercatori hanno raccolto dati sull'attività genica di 17 212 campioni di tessuti sani provenienti da 21 studi. Il modello ha integrato dati provenienti da tessuti diversi e da diverse tecnologie di analisi genica.
Molti dei precedenti orologi trascrizionali funzionano bene solo con un determinato tessuto o una specifica tecnologia di misurazione. I ricercatori hanno cercato di creare un modello capace di riconoscere un cambiamento d'età generale, indipendentemente dalla provenienza del campione.
A tal fine, hanno utilizzato l'approccio age-shift. Invece di tentare semplicemente di indovinare l'età anagrafica di una persona, l'algoritmo ha imparato a riconoscere quale tra due campioni confrontabili mostrasse un profilo di espressione genica più giovane o più vecchio.
Di conseguenza, Pasta è stato in grado di lavorare con dati di bulk RNA-seq, single-cell RNA-seq e microarray.
L'indicatore ottenuto, pertanto, è più corretto definirlo non come l'assoluta "età reale della cellula", bensì come la sua età biologica trascrizionale.
Cosa accade a una cellula che invecchia?
Quando i ricercatori hanno esaminato quali processi biologici fossero più strettamente legati ai risultati di Pasta, è emerso un quadro familiare dell'invecchiamento.
Un'età trascrizionale elevata era associata ai percorsi p53, allo stress cellulare e alla risposta ai danni al DNA. Il modello distingueva anche tra stati cellulari più giovani, simili a cellule staminali, e lo stato di senescenza cellulare, in cui la cellula smette di dividersi normalmente e passa a un regime funzionale alterato in modo permanente. I ricercatori si sono spinti oltre. Hanno deciso di utilizzare l'orologio non solo per misurare l'invecchiamento, ma anche per cercare ciò che è in grado di modificarlo.
Tre milioni di esperimenti attraverso gli occhi di un unico algoritmo
Pasta è stato applicato all'enorme database Connectivity Map L1000, che contiene oltre tre milioni di profili di attività genica. In questi esperimenti, le cellule sono state sottoposte all'azione di sostanze farmacologiche o modifiche genetiche, dopodiché i ricercatori hanno misurato come si riorganizzasse il funzionamento dei geni.
L'analisi ha incluso 248 linee cellulari, oltre 30 000 trattamenti chimici e circa 14 000 interventi genetici. Per ogni trattamento, Pasta poneva praticamente una sola domanda: il trascrittoma della cellula ha iniziato ad apparire più vecchio o più giovane?
Così i ricercatori hanno individuato 271 composti associati a uno spostamento verso uno stato più vecchio e 63 composti associati a uno spostamento verso un profilo trascrizionale più giovane. È proprio qui che Pasta si trasforma da "orologio" a strumento per la ricerca di potenziali meccanismi dell'invecchiamento.
Meccanismi inaspettati dell'invecchiamento
Gli stati che spingono le cellule verso l'invecchiamento sono risultati legati a disturbi nei processi di traduzione mitocondriale, ovvero la produzione di proteine all'interno dei mitocondri. Al contrario, lo spostamento verso uno stato più giovane è stato associato allo splicing dell'mRNA, il processo mediante il quale la cellula modifica la molecola di RNA primaria prima della sintesi proteica.
Ciò è particolarmente interessante perché l'invecchiamento qui non appare come il risultato di un singolo "gene della vecchiaia", ma come un cambiamento in un'intera rete di processi: riparazione del DNA, funzionamento dei mitocondri, elaborazione dell'RNA, risposte allo stress e regolazione dell'espressione genica.
Una cellula può essere più vecchia del proprio organismo
La ricerca su Pasta aggiunge un ulteriore argomento a favore di un'idea che sta cambiando sempre più la biologia dell'invecchiamento: l'età non è solo il tempo trascorso dalla nascita. È lo stato del sistema. Nello stesso organismo, cellule e tessuti diversi possono muoversi lungo la traiettoria dell'invecchiamento a velocità differenti. E se in passato l'età veniva misurata innanzitutto con il calendario, oggi si cerca sempre più spesso di leggerla direttamente nell'architettura molecolare della cellula: nell'epigenoma, nelle proteine, nei metaboliti e, ora con sempre maggiore precisione, nel trascrittoma.
Pasta non è ancora un test clinico e non è in grado di dire a una persona quanto tempo le resta da vivere. Ma offre ai ricercatori qualcos'altro: un modo rapido per verificare qualiinterventi spostano lo stato molecolare della cellula verso l'invecchiamento e quali, invece, nella direzione opposta.
Ed è proprio qui che risiede il significato importante del lavoro. Se l'età biologica può essere misurata come uno stato modificabile, la domanda successiva sorge quasi inevitabilmente: fino a che punto è possibile invertire questo stato?
