Tuổi ghi trên hộ chiếu không nói lên nhiều điều về những gì đang diễn ra bên trong một tế bào riêng lẻ. Hai tế bào trong cùng một cơ thể có thể tồn tại ở những trạng thái sinh học hoàn toàn khác nhau: một tế bào vẫn giữ được các dấu hiệu của sự trẻ trung, trong khi tế bào kia đã biểu hiện sự căng thẳng, tổn thương DNA và các đặc điểm đặc trưng của quá trình lão hóa tế bào.
Các nhà nghiên cứu từ Viện Karolinska và Đại học Stockholm đã phát triển một công cụ có tên là Pasta, cho phép nhìn thấy sự khác biệt này thông qua hoạt động của các gen. Công trình này đã được công bố vào ngày 27 tháng 2026 năm trên tạp chí Advanced Science. Pasta thuộc nhóm cái gọi là đồng hồ lão hóa phiên mã — các hệ thống đánh giá tuổi sinh học dựa trên việc những gen nào trong tế bào đang hoạt động và mức độ hoạt động của chúng mạnh đến đâu.
Tuổi tác như một trạng thái
Để tạo ra Pasta, các nhà nghiên cứu đã thu thập dữ liệu về hoạt động gen của 17 212 mẫu mô khỏe mạnh từ 21 nghiên cứu. Mô hình này bao gồm dữ liệu từ các loại mô khác nhau và các công nghệ phân tích gen khác nhau.
Nhiều loại đồng hồ phiên mã trước đây chỉ hoạt động tốt với một loại mô nhất định hoặc một công nghệ đo lường cụ thể. Các nhà nghiên cứu đã cố gắng tạo ra một mô hình có khả năng nhận diện sự thay đổi tuổi tác chung bất kể mẫu vật được lấy từ đâu.
Để làm điều này, họ đã sử dụng phương pháp age-shift. Thay vì chỉ đơn thuần cố gắng đoán tuổi theo hộ chiếu của một người, thuật toán đã học cách nhận biết mẫu nào trong hai mẫu có thể so sánh được thể hiện hồ sơ biểu hiện gen trẻ hơn hoặc già hơn.
Kết quả là Pasta đã có thể hoạt động với dữ liệu bulk RNA-seq, single-cell RNA-seq và dữ liệu vi mảng (microarray).
Do đó, chỉ số thu được chính xác hơn khi gọi là tuổi sinh học phiên mã của tế bào thay vì "tuổi thực" tuyệt đối.
Điều gì xảy ra với một tế bào đang lão hóa?
Khi các nhà nghiên cứu xem xét những quá trình sinh học nào liên quan chặt chẽ nhất đến các chỉ số của Pasta, một bức tranh quen thuộc về sự lão hóa đã hiện ra.
Tuổi phiên mã cao có liên quan đến các con đường p53, căng thẳng tế bào và phản ứng với tổn thương DNA. Mô hình cũng phân biệt được các trạng thái tế bào trẻ hơn, giống tế bào gốc và trạng thái lão hóa tế bào — khi tế bào ngừng phân chia bình thường và chuyển sang một chế độ chức năng bị thay đổi bền vững. Các nhà nghiên cứu đã tiến xa hơn. Họ quyết định sử dụng chiếc đồng hồ này không chỉ để đo lường sự lão hóa mà còn để tìm kiếm những gì có khả năng làm thay đổi nó.
Ba triệu thí nghiệm qua con mắt của một thuật toán
Pasta đã được áp dụng vào cơ sở dữ liệu khổng lồ Connectivity Map L1000, chứa hơn ba triệu hồ sơ hoạt động gen. Trong các thí nghiệm này, các tế bào đã tiếp xúc với các chất dược phẩm hoặc các thay đổi di truyền, sau đó các nhà nghiên cứu đo lường cách thức hoạt động của các gen được tái cấu trúc.
Phân tích bao gồm 248 dòng tế bào, hơn 30 000 tác động hóa học và khoảng 14 000 can thiệp di truyền. Đối với mỗi tác động, Pasta gần như đặt ra một câu hỏi: liệu phiên mã của tế bào trông già hơn hay trẻ hơn?
Bằng cách này, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra 271 hợp chất liên quan đến sự chuyển dịch theo hướng trạng thái già hơn và 63 hợp chất liên quan đến sự chuyển dịch theo hướng hồ sơ phiên mã trẻ hơn. Chính tại đây, Pasta đã chuyển mình từ một chiếc "đồng hồ" thành một công cụ tìm kiếm các cơ chế tiềm năng của sự lão hóa.
Các cơ chế lão hóa bất ngờ
Các trạng thái đẩy tế bào về phía lão hóa có liên quan đến sự rối loạn trong quá trình dịch mã ty thể — quá trình sản xuất protein bên trong ty thể. Còn sự dịch chuyển theo hướng trẻ hơn lại liên quan đến quá trình ghép nối (splicing) mRNA — quá trình mà tế bào chỉnh sửa phân tử RNA sơ cấp trước khi tạo ra protein.
Điều này đặc biệt thú vị vì lão hóa ở đây không xuất hiện như hoạt động của một "gen lão hóa" đơn lẻ, mà là sự thay đổi của cả một mạng lưới các quá trình: sửa chữa DNA, hoạt động của ty thể, xử lý RNA, các phản ứng căng thẳng và điều hòa biểu hiện gen.
Một tế bào có thể già hơn cơ thể của chính nó
Nghiên cứu Pasta bổ sung thêm một lập luận ủng hộ ý tưởng đang ngày càng thay đổi sinh học lão hóa: tuổi tác không chỉ là thời gian trôi qua kể từ khi sinh ra. Đó là trạng thái của hệ thống. Trong cùng một cơ thể, các tế bào và mô khác nhau có thể di chuyển theo quỹ đạo lão hóa với tốc độ khác nhau. Và nếu trước đây tuổi tác chủ yếu được đo bằng lịch, thì ngày nay người ta ngày càng cố gắng đọc nó trực tiếp trong kiến trúc phân tử của tế bào — trong epigenome, protein, chất chuyển hóa và giờ đây là chính xác hơn trong phiên mã (transcriptome).
Pasta hiện chưa phải là một xét nghiệm lâm sàng và không thể cho một người biết họ còn sống được bao lâu. Nhưng nó cung cấp cho các nhà nghiên cứu một điều khác: một cách nhanh chóng để kiểm tra, vềnhững can thiệp nào đẩy trạng thái phân tử của tế bào về phía lão hóa, và những can thiệp nào — theo hướng ngược lại.
Và chính tại đây nằm ý nghĩa quan trọng của công trình. Nếu tuổi sinh học có thể được đo lường như một trạng thái có thể thay đổi, thì câu hỏi tiếp theo nảy sinh gần như không thể tránh khỏi: liệu trạng thái này có thể đảo ngược được bao xa?
