Cellen van één organisme dragen bijna dezelfde set DNA, maar functioneren verschillend. Dit is vooral goed zichtbaar in de hersenen: verschillende gebieden activeren verschillende genen en zijn verantwoordelijk voor verschillende taken. Een sleutelrol hierbij spelen chemische modificaties van DNA en RNA — eigenaardige markeringen die beïnvloeden hoe de cel genetische informatie leest.
Het probleem is dat weefsel lange tijd vaak als één enkel monster werd geanalyseerd. Deze aanpak is handig, maar wist belangrijke verschillen tussen naburige gebieden.
Stel je een oud archief voor waar elke rol is gemarkeerd met symbolen die alleen zichtbaar zijn onder speciaal licht. Deze tekens geven aanwijzingen hoe de tekst gelezen moet worden. DREAMS werkt ongeveer zo: het belicht moleculaire kenmerken van cellen en toont waar in het weefsel signalen gerelateerd aan het lezen van genetische informatie zich bevinden. Dit is niet zomaar een nieuw technisch hulpmiddel — het kan helpen epigenetische ziekten op een nieuwe manier te bestuderen.
De methode DREAMS — DNA RNA Elements Areal Mass Spectrometry — is gepresenteerd in het tijdschrift Nature Cell Biology. Het voegt een ruimtelijke dimensie toe aan moleculaire gegevens. De basis is massaspectrometrische beeldvorming: een stroom geladen microdruppels extraheert moleculen van het oppervlak van een dunne weefseldoorsnede, waarna het apparaat hun samenstelling bepaalt.
De onderzoekers zijn geïnteresseerd in vrije gemodificeerde nucleosiden — afbraak- en vernieuwingsproducten van DNA en RNA. Hun verdeling kan indirect wijzen op de toestand van de overeenkomstige modificaties. DREAMS toont echter niet direct de markering op een specifiek deel van het molecuul en vervangt geen sequencing. De sterke kant ligt elders: de methode maakt het mogelijk snel gebieden met een ongewoon moleculair profiel te vinden en deze te selecteren voor meer gedetailleerde analyse.
Toen DREAMS werd toegepast op muizenhersenen, onthulde het een opmerkelijke heterogeniteit. Verschillende hersengebieden bevatten verschillende sets gemodificeerde nucleosiden, waaronder 5-methylcytosine en zeldzamere verbindingen. Als gevolg hiervan viel het gemiddelde beeld van het hele weefsel uiteen in verschillende onafhankelijke moleculaire landschappen.
Bijzonder interessante gegevens werden verkregen bij dieren met een verstoorde werking van enzymen van de TET-familie. Deze enzymen zijn betrokken bij de omzetting van gemodificeerde vormen van cytosine en helpen de epigenetische toestand van DNA te reguleren. DREAMS toonde echter veranderingen niet alleen in DNA-modificaties, maar ook in N¹-methyladenosine (m¹A) — een verbinding die voornamelijk met RNA wordt geassocieerd.
Veranderingen in m¹A-niveaus gingen gepaard met veranderingen in het transcriptoom. Dit wijst op een mogelijke link tussen processen die afhankelijk zijn van TET1 en de regulatie van RNA. Met andere woorden, de grens tussen epigenomics en epitranscriptomics is mogelijk niet zo scherp als algemeen wordt aangenomen.
Maar het is nog te vroeg om al te brede conclusies te trekken. De resultaten bewijzen niet dat TET1 universeel RNA-modificaties reguleert. Het onderzoek werd voornamelijk uitgevoerd op muizenweefsels, en DREAMS-signalen tonen op zichzelf geen oorzakelijke verbanden. Er zijn ook technische beperkingen: moleculen met vergelijkbare eigenschappen kunnen moeilijk te onderscheiden zijn, en zeldzame modificaties kunnen onder de detectiedrempel vallen. Daarom moeten de verkregen gegevens worden bevestigd met sequencing en andere methoden.
DREAMS zal waarschijnlijk het meest nuttig zijn in combinatie met transcriptomics, het in kaart brengen van celtypen en andere technologieën voor ruimtelijke biologie. Een dergelijke geïntegreerde aanpak maakt het mogelijk moleculaire veranderingen niet alleen aan het orgaan als geheel te koppelen, maar aan een specifiek weefselgebied en zijn cellulaire omgeving.
DREAMS weerspiegelt de algemene omslag in de moderne biologie — van gemiddelde waarden naar gedetailleerde ruimtelijke kaarten. Nu is het belangrijk niet alleen te weten wat er is veranderd in DNA, epigenoom of RNA, maar ook waar dit precies is gebeurd. De methode toont duidelijk aan: zelfs één weefsel kan bestaan uit vele verschillende moleculaire landschappen die volledig verdwijnen bij analyse van een gemiddeld monster.
