同一生物体的细胞携带几乎相同的DNA,但功能却不同。这在脑中尤为明显:不同区域激活不同基因,负责不同任务。其中,DNA和RNA的化学修饰——即影响细胞读取遗传信息的特殊标记——扮演着关键角色。
问题在于,长期以来组织常被作为一个整体样本进行分析。这种方法虽然方便,却抹去了相邻区域之间的重要差异。
想象一个古老的档案馆,每卷轴都有仅在特殊光线下可见的符号。这些符号提示如何阅读文本。DREAMS的工作原理类似:它照亮细胞的分子特征,并显示与遗传信息读取相关的信号在组织中的分布位置。这不仅仅是一种新的技术工具——它可能有助于以新方式研究表观遗传疾病。
DREAMS方法——DNA RNA Elements Areal Mass Spectrometry——发表在期刊 Nature Cell Biology上。它为分子数据增加了空间维度。其基础是质谱成像:带电微滴流从薄组织切片表面提取分子,然后仪器确定其组成。
研究人员感兴趣的是游离的修饰核苷——DNA和RNA分解和更新的产物。它们的分布可以间接指示相应修饰的状态。然而,DREAMS并不直接显示分子特定位置的标记,也不替代测序。它的优势在于:该方法能快速发现具有异常分子谱的区域,并选择它们进行更详细的分析。
当DREAMS应用于小鼠大脑时,它揭示了显著的不均匀性。大脑的不同区域含有不同的修饰核苷集合,包括5-甲基胞嘧啶和更稀有的化合物。结果,整个组织的平均图像分解为多个独立的分子景观。
在TET家族酶功能受损的动物中获得了特别有趣的数据。这些酶参与胞嘧啶修饰形式的转化,并帮助调节DNA的表观遗传状态。然而,DREAMS显示的变化不仅涉及DNA修饰,还涉及N¹-甲基腺苷(m¹A)——一种主要与RNA相关的化合物。
m¹A水平的变化伴随着转录组的变化。这表明TET1依赖性过程与RNA调控之间可能存在联系。换句话说,表观基因组学和表观转录组学之间的界限可能不像通常认为的那样清晰。
但现在下过于宽泛的结论还为时过早。结果并不证明TET1普遍调控RNA修饰。研究主要在小鼠组织上进行,DREAMS信号本身并不显示因果关系。还存在技术限制:性质相近的分子可能难以区分,稀有修饰可能低于检测阈值。因此,获得的数据需要通过测序和其他方法进行验证。
DREAMS的最大价值可能在于与转录组学、细胞类型图谱和其他空间生物学技术结合使用。这种综合方法将能够将分子变化不仅与整个器官联系起来,而且与组织的特定区域及其细胞环境联系起来。
DREAMS反映了现代生物学从平均指标向详细空间图谱的总体转变。现在重要的不仅是知道DNA、表观基因组或RNA中发生了什么变化,还要知道变化发生在哪里。该方法清楚地表明:即使一个组织也可能由许多不同的分子景观组成,而这些景观在平均样本分析中完全消失。


