同一生物體的細胞攜帶幾乎相同的DNA組,但它們的運作方式不同。這在腦部尤其明顯:不同區域啟動不同基因,負責不同任務。其中一個關鍵角色是DNA和RNA的化學修飾——一種影響細胞如何讀取遺傳信息的標記。
問題在於,長期以來組織常被當作單一標本進行分析。這種方法雖然方便,但會抹去相鄰區域之間的重要差異。
想像一個古老的檔案庫,每個卷軸上都標有只有在特殊光線下才能看到的符號。這些符號提示如何閱讀文本。DREAMS的工作原理類似:它照亮細胞的分子特徵,並顯示與遺傳信息讀取相關的信號在組織中的確切分佈。這不僅僅是新的技術工具——它可能有助於以新方式研究表觀遺傳疾病。
DREAMS方法——DNA RNA Elements Areal Mass Spectrometry——發表於期刊 Nature Cell Biology。它為分子數據增加了空間維度。其基礎是質譜成像:帶電微滴流從組織薄片表面提取分子,然後儀器確定其組成。
研究人員感興趣的是游離的修飾核苷——DNA和RNA分解與更新的產物。它們的分佈可以間接指示相應修飾的狀態。然而,DREAMS並不直接顯示分子特定位置上的標記,也不取代測序。它的強項在於:該方法能快速找到具有異常分子特徵的區域,並選擇它們進行更詳細的分析。
當DREAMS應用於小鼠腦部時,它揭示了顯著的異質性。腦的不同區域含有不同的修飾核苷集合,包括5-甲基胞嘧啶和更稀有的化合物。結果,整個組織的平均圖像分解為多個獨立的分子景觀。
在TET家族酶功能受損的動物中獲得了特別有趣的數據。這些酶參與胞嘧啶修飾形式的轉化,並有助於調節DNA的表觀遺傳狀態。然而,DREAMS顯示的不僅是DNA修飾的變化,還有N¹-甲基腺苷(m¹A)——一種主要與RNA相關的化合物。
m¹A水平的變化伴隨著轉錄組的變化。這表明依賴TET1的過程與RNA調控之間可能存在聯繫。換句話說,表觀基因組學與表觀轉錄組學之間的界限可能不像人們普遍認為的那樣清晰。
但現在下過於廣泛的結論還為時過早。結果並未證明TET1普遍調控RNA修飾。研究主要在小鼠組織上進行,而DREAMS信號本身並不顯示因果關係。還有技術限制:性質相近的分子可能難以區分,稀有修飾可能低於檢測閾值。因此,獲得的數據需要通過測序和其他方法來驗證。
DREAMS最大的益處可能在於與轉錄組學、細胞類型定位和其他空間生物學技術結合使用。這種綜合方法將使分子變化不僅與整個器官相關聯,還能與具體的組織區域及其細胞環境相關聯。
DREAMS反映了現代生物學的整體轉向——從平均指標到詳細的空間圖譜。現在重要的不僅是知道DNA、表觀基因組或RNA中發生了什麼變化,還要知道這些變化發生在何處。該方法清楚地表明:即使單一組織也可能由許多不同的分子景觀組成,這些景觀在分析平均樣本時完全消失。


