「Microbiome」誌に、ヒトマイクロバイオーム内に存在するこれまで未解明だった抗生物質耐性遺伝子（ARGs）を、タンパク質の保存された配列および構造的特徴に基づいて特定する手法「ARG-PASS」に関する研究が発表されました。
抗微生物薬耐性（AMR）の問題は、依然として公衆衛生に対する主要な脅威の一つです。ヒトマイクロバイオームは、こうした遺伝子の広範な貯蔵庫となっていますが、既知のARGsとの相同性が低いため、従来の検出手法では特定が困難でした。研究者らは、タンパク質の中で重要な構造的特徴が保存されている、機能的に重要な領域に着目しました。
ARG-PASSツールは、単一クラスサポートベクターマシン手法を用いており、ARGsがコードするタンパク質の保存領域における一次構造および三次構造のペア分布に基づいて学習します。このツールは、ヒトマイクロバイオームプロジェクトの6つの参照株に適用され、実験的検証のために9つの候補が選出されました。大腸菌で発現されたこれら9つの遺伝子はすべて機能的な活性を確認し、APH、dfr、クラスBおよびCのβ-ラクタマーゼ、そしてペニシリン結合タンパク質のカテゴリーに分類されました。
さらに、この手法はAlphaFoldの構造データベースにも直接適用されました。その結果、メタロ-β-ラクタマーゼ型に属する遺伝子phnPが特定されました。これは既知のβ-ラクタマーゼとは低い相同性しか示しませんが、環境依存的なアンピシリン耐性活性を発揮します。検査された全遺伝子のうち80%はCLSIの閾値レベルで耐性を示し、残りは「前耐性」と分類されました。これらは活性を持つものの、最小発育阻止濃度がまだ臨床的に有意なレベルに達していないものです。
研究者らは、前耐性遺伝子が将来的に、完全に臨床的に重要な耐性決定因子へと進化する可能性が高いと指摘しています。ARG-PASSは、配列相同性のみに基づく手法では見逃されがちな独自のARGsを特定することを可能にします。
著者らによると、このアプローチは耐性モニタリングの精度を高め、より情報に基づいた抗生物質の利用に貢献する可能性があります。この手法は、配列情報と構造情報を統合することで、これまで隠されていたマイクロバイオームの要素へのアクセスを可能にします。
