In der Fachzeitschrift Microbiome wurde eine Studie veröffentlicht, die die Methode ARG-PASS beschreibt – ein Werkzeug, das in der Lage ist, bisher unbekannte Antibiotikaresistenzgene (ARGs) im menschlichen Mikrobiom anhand konservierter Sequenz- und Strukturmerkmale von Proteinen zu finden.
Das Problem der antimikrobiellen Resistenz (AMR) stellt weiterhin eine der größten Bedrohungen für die öffentliche Gesundheit dar. Das menschliche Mikrobiom dient als ein umfangreiches Reservoir solcher Gene, viele von ihnen sind jedoch mit herkömmlichen Methoden aufgrund geringer Homologie zu bereits bekannten ARGs schwer nachweisbar. Die Autoren konzentrierten sich auf funktionell wichtige Proteinbereiche, in denen Schlüsselmerkmale der Struktur erhalten bleiben.
Das ARG-PASS-Werkzeug verwendet eine Ein-Klassen-Support-Vektor-Maschine und trainiert an paarweisen Verteilungen der Primär- und Tertiärstruktur in konservierten Regionen von ARGs-kodierenden Proteinen. Es wurde auf sechs Referenzstämme des Human Microbiome Projects angewendet und neun Kandidaten für die experimentelle Überprüfung ausgewählt. Alle neun in E. coli exprimierten Gene bestätigten funktionelle Aktivität und wurden den Kategorien APH, dfr, β-Laktamasen der Klassen B und C sowie Penicillin-bindenden Proteinen zugeordnet.
Zusätzlich wurde die Methode direkt auf die AlphaFold-Strukturdatenbank angewendet. Dabei wurde das Gen phnP identifiziert, das zu den Metallo-β-Laktamasen gehört. Es zeigt eine geringe Homologie zu bekannten β-Laktamasen, weist aber eine umweltabhängige Resistenzaktivität gegen Ampicillin auf. Von allen überprüften Genen gewährleisten 80 % eine Resistenz auf CLSI-Schwellenwerten; die restlichen wurden als „prä-resistent“ eingestuft – sie besitzen Aktivität, jedoch erreicht die minimale Hemmkonzentration noch kein klinisch signifikantes Niveau.
Die Forscher weisen darauf hin, dass prä-resistente Gene mit höherer Wahrscheinlichkeit zu vollwertigen, klinisch relevanten Resistenzdeterminanten evolvieren können. ARG-PASS ermöglicht die Identifizierung einzigartiger ARGs, die durch Methoden, die ausschließlich auf Sequenzhomologie basieren, übersehen werden.
Nach Ansicht der Autoren erhöht dieser Ansatz die Genauigkeit der Resistenzüberwachung und kann zu einem fundierteren Einsatz von Antibiotika beitragen. Die Methode integriert Sequenz- und Strukturinformationen und eröffnet so den Zugang zu bisher verborgenen Elementen des Mikrobioms.
