Khi âm thanh trở thành ánh sáng: một cách mới để điều khiển chỉnh sửa gen
Có thể thắp sáng ánh sáng ở sâu trong não từ bên ngoài — nhờ sóng siêu âm và các hạt nano đặc biệt. Các nhà nghiên cứu tại Đại học Stanford đã sử dụng phương pháp này để khởi động chỉnh sửa DNA tại những vùng được chọn trong cơ thể chuột, trong đó có não. Để kích hoạt hệ thống, họ không cần phẫu thuật cũng như không cần các nguồn sáng cấy ghép.
Công trình được công bố vào ngày 28 tháng 2026 năm 529 trên tạp chí Cell. Công trình do các nhóm của Michael Lin và Gusun Hon thực hiện; tác giả thứ nhất là nghiên cứu sinh sau tiến sĩ Daesung Son.
Trong kỹ thuật gen, độ chính xác bắt đầu từ việc chọn đoạn DNA và tiếp tục bằng việc chọn vị trí can thiệp. Cùng một gen có thể đảm nhận những nhiệm vụ khác nhau ở các mô khác nhau. Vì vậy, các nhà nghiên cứu cần điều khiển đồng thời ba tham số: gen nào cần thay đổi, ở đâu và khi nào khởi động quá trình. Phát triển mới cho phép kích hoạt từ xa công cụ chỉnh sửa tại vùng được chọn.
Phương pháp dựa trên một công cụ chỉnh sửa nhạy cảm với ánh sáng là Cas12f thuộc họ CRISPR và các hạt nano cơ phát quang, có khả năng phát sáng dưới tác động của dao động cơ học. Sóng siêu âm liên kết hai thành phần này: nó đến được vùng cần thiết, khiến các hạt phát sáng, và ánh sáng bật công cụ phân tử.
Để tạo ra công cụ chỉnh sửa có thể điều khiển, các nhà khoa học đã sử dụng các protein nhỏ gọn thuộc họ Cas12f. Một trong số đó, CasMINI, chứa 529 axit amin — ít hơn hơn hai lần so với SpCas9 được sử dụng rộng rãi. Họ đã thêm vào công cụ chỉnh sửa một công tắc nhạy cảm với ánh sáng dựa trên protein Dronpa. Nhờ đó, ánh sáng trở thành tín hiệu cho phép làm việc với DNA.
Sơ đồ như vậy giúp vượt qua hạn chế của chính ánh sáng: các mô tán xạ và hấp thụ ánh sáng, gây khó khăn cho việc tiếp cận các cấu trúc sâu. Sóng siêu âm xuyên sâu hơn và cho phép thắp sáng nguồn sáng ngay tại vùng được chọn. Các hạt nano hoạt động như những chiếc đèn lồng nhỏ xíu bên trong.
Trước đó, các chỉ dẫn di truyền cho công cụ chỉnh sửa cần được đưa vào tế bào. Các tác giả đã sử dụng vector dựa trên virus liên quan đến adeno — AAV. Nhờ tính nhỏ gọn của hệ thống, họ có thể đặt vào một hạt virus duy nhất cả chỉ dẫn cho công cụ chỉnh sửa lẫn RNA dẫn đường, vốn giúp nó nhận ra đoạn DNA cần thiết. Việc đưa công cụ vào và điều khiển hoạt động của nó trở thành hai giai đoạn nối tiếp nhau.
Tính chọn lọc không gian được kiểm tra bằng một nhãn huỳnh quang. Ở chuột, một đoạn DNA đặc biệt chặn việc tạo ra protein phát sáng. Việc chỉnh sửa thành công loại bỏ sự chặn này, và các tế bào bắt đầu sản xuất protein có thể nhìn thấy dưới ánh sáng phù hợp. Sau khi tác động sóng siêu âm lên một bên não, tín hiệu huỳnh quang xuất hiện ở bên được xử lý, trong khi bên đối diện vẫn tối.
Trong thí nghiệm này, ánh sáng đảm nhận hai nhiệm vụ khác nhau. Sự phát sáng của các hạt nano khởi động công cụ chỉnh sửa, còn nhãn huỳnh quang cho thấy nơi DNA đã bị thay đổi. Các tác giả cũng đã chứng minh phương pháp hoạt động trong cơ xương và gan.
Giá trị trước mắt của công nghệ là khả năng nghiên cứu chức năng gen chính xác hơn. Bằng cách khởi động chỉnh sửa tại một vùng não nhất định, các nhà khoa học có thể nghiên cứu đóng góp của những thay đổi di truyền cục bộ vào hoạt động của hệ thần kinh. Đối với ứng dụng y tế, cần đánh giá riêng tính an toàn của các hạt nano, của việc đưa công cụ chỉnh sửa vào và của chính can thiệp, đồng thời kiểm tra hiệu quả điều trị.
Tuy nhiên, tính chọn lọc không gian và độ chính xác của thay đổi DNA là những đặc tính khác nhau. Khả năng giới hạn vùng kích hoạt tự nó chưa chứng minh được rằng không có những chỉnh sửa không mong muốn ở các vùng khác của hệ gen. Những hiệu ứng như vậy cần được kiểm tra độc lập.
Theo Hon, việc kết hợp hai công nghệ đã mang lại kết quả vượt quá tổng đơn thuần các khả năng của chúng. Lin mô tả triển vọng này là «kiểm soát bốn chiều»: ba chiều không gian xác định vị trí tác động, còn thời gian xác định thời điểm khởi động. Việc chọn mục tiêu di truyền bổ sung cho hệ thống điều khiển này.
Kiểm soát thời gian có một ranh giới quan trọng: những thay đổi DNA có thể vẫn tồn tại sau khi ngừng tác động. Cần phân biệt khả năng bật công cụ chỉnh sửa đúng thời điểm với khả năng hủy bỏ kết quả hoạt động của nó. Vì vậy, nhóm nghiên cứu cũng đang phát triển một phương pháp tăng cường hoặc ức chế tạm thời hoạt động của gen trong khi vẫn giữ nguyên trình tự DNA.
Như vậy, các nhà nghiên cứu có được một cách tinh tế hơn để đặt câu hỏi cho hệ sống: thay đổi gen được chọn tại một vị trí nhất định và quan sát những hệ quả. Đối với y học tương lai, đây là triển vọng can thiệp cục bộ, con đường dẫn tới đó đi qua những nghiên cứu tiếp theo về an toàn và hiệu quả.
