Các loại thuốc dựa trên GLP-1, chẳng hạn như semaglutide, ban đầu được phát triển để kích thích giải phóng insulin, nhưng sự hiện diện lâu dài của chúng trong cơ thể lại khởi động những quá trình sâu sắc hơn nhiều. Một nghiên cứu được công bố trên PNAS vào năm 2026 đã chỉ ra rằng việc tiếp xúc lâu dài với các chất này gây ra sự phosphoryl hóa protein quan trọng Med14 trong các tế bào beta của tuyến tụy. Đến lượt mình, protein Med14 đã biến đổi này đồng thời kích hoạt hoặc ức chế hơn một nghìn gen liên quan đến quá trình tiết protein, truyền tín hiệu yếu tố tăng trưởng, biệt hóa tế bào, tổng hợp cholesterol và oxy hóa axit béo.
Nhà sinh học phân tử Sam Van de Velde từ Viện Salk cùng các đồng nghiệp đã sử dụng phương pháp tiếp cận đa omics trên dòng tế bào INS-1 và mô hình bệnh tiểu đường loại 2 ở chuột. Việc tiếp xúc GLP-1 trong thời gian ngắn (một giờ) chỉ làm thay đổi biểu hiện của một nhóm gen nhỏ. Tuy nhiên, việc tiếp xúc kéo dài mười sáu giờ đã dẫn đến sự tái cấu trúc lớn của hệ gen phiên mã (transcriptome). Các nhà khoa học đã gọi hiệu ứng này là "công tắc phân tử": sự phosphoryl hóa một gốc serine duy nhất trong Med14 đủ để lập trình lại quá trình trao đổi chất của tế bào beta và tăng cường khả năng chống lại căng thẳng đặc trưng của bệnh tiểu đường.
Trước đây, người ta đã biết rằng các chất tương tự GLP-1 không chỉ tăng cường tiết insulin mà còn cải thiện khả năng sống sót của tế bào beta khi sử dụng lâu dài. Nghiên cứu mới này đã làm sáng tỏ cơ chế: các tế bào được lập trình lại một phần, thay đổi các con đường xử lý glucose và chất béo. Điều này giải thích tại sao hiệu quả điều trị của các loại thuốc vẫn duy trì lâu hơn so với thời gian tác động trực tiếp của chúng lên thụ thể. Trong khi đó, GLP-1 tự nhiên trong cơ thể nhanh chóng bị phân hủy, còn các chất tương tự tổng hợp lại tồn tại trong máu hàng giờ và thậm chí hàng ngày, điều này cho phép khởi động những thay đổi di truyền lâu dài.
Các thí nghiệm đã xác nhận mối quan hệ nhân quả: trong các tế bào đột biến mà quá trình phosphoryl hóa Med14 bị chặn, không có sự thay đổi biểu hiện gen quy mô lớn nào xảy ra. Kết quả tương tự cũng được tìm thấy trên các tế bào đảo tụy của chuột mắc mô hình tiểu đường loại 2. Như vậy, "công tắc" này không chỉ hoạt động trong môi trường nuôi cấy mà còn trong cơ thể sống.
Phát hiện này đặt ra những câu hỏi mới về tác động của các loại thuốc GLP-1 lên các cơ quan khác như não, tim, gan và mạch máu. Nếu các cơ chế lập trình lại gen tương tự cũng hoạt động ở đó, thì những hệ quả đối với liệu pháp dài hạn có thể rất đáng kể. Hiện tại, dữ liệu vẫn còn giới hạn ở các dòng tế bào và chuột, và việc áp dụng kết quả này trên người đòi hỏi các nghiên cứu bổ sung.
Đối với bệnh nhân, điều này có nghĩa là việc lựa chọn liệu pháp điều trị tiểu đường và béo phì giờ đây không chỉ liên quan đến việc kiểm soát cân nặng và mức đường huyết, mà còn liên quan đến khả năng tái cấu trúc chuyển hóa tế bào ở cấp độ bộ gen. Các bác sĩ và bệnh nhân sẽ có được cái nhìn toàn diện hơn về cách thức những loại thuốc này hoạt động vượt ra ngoài hiệu quả tức thời.
Việc hiểu rõ "công tắc phân tử" này giúp đánh giá chính xác hơn rủi ro và lợi ích của việc sử dụng lâu dài các chất tương tự GLP-1, đồng thời mở ra con đường phát triển các loại thuốc tác động mục tiêu hơn.
