Científicos de la Harvard Medical School y de la Boston University Chobanian & Avedisian School of Medicine han mapeado un componente crítico del virus Nipah, un patógeno altamente letal transmitido por murciélagos que ha causado brotes en humanos casi todos los años desde que fue identificado en 1999.
El avance, descrito el 20 de enero en Cell, acerca a los científicos a desarrollar medicamentos muy necesarios. Actualmente, no hay vacunas para prevenir o mitigar la infección por el virus Nipah y no hay tratamientos efectivos para la enfermedad más allá de la atención de apoyo.
El virus, que habita en los murciélagos frugívoros, puede transmitirse a los cerdos y a los humanos. También puede infectar a las personas a través de alimentos contaminados y puede viajar directamente de persona a persona a través de las gotas liberadas al toser. La Organización Mundial de la Salud ha declarado al virus Nipah como un patógeno prioritario, una designación dada a los organismos que pueden causar brotes graves y requieren urgentemente investigación para informar estrategias de prevención y tratamiento.
El virus Nipah tiene el potencial de desencadenar una pandemia, dicen los investigadores, porque puede propagarse a través de gotas en el aire y secreciones respiratorias. Además, los investigadores señalan que hay evidencia que sugiere que algunas personas infectadas que desarrollan síntomas más leves y no específicos pueden seguir transmitiendo el virus.
En casos severos, la infección puede causar enfermedades respiratorias graves y encefalitis, una forma de inflamación cerebral que puede llevar a déficits neurológicos devastadores y a la muerte. El virus mata entre el 40 y el 75 por ciento de los infectados, según estimaciones de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. En comparación, el virus del Ébola mata entre el 25 y el 90 por ciento de los infectados en brotes anteriores, con una tasa de mortalidad promedio del 50 por ciento.
En el nuevo estudio, los investigadores se centraron en una parte de la maquinaria viral llamada complejo de polimerasa viral, un grupo de proteínas que el virus utiliza para copiar su material genético, propagarse e infectar células. El trabajo proporciona una imagen tridimensional detallada de la polimerasa del virus y sus características clave. Comprender la estructura y el comportamiento de esta pieza crítica de la maquinaria viral ilumina cómo el patógeno se multiplica dentro de sus huéspedes.
Hasta ahora, la estructura y función de la polimerasa del virus Nipah habían permanecido poco entendidas, dijeron los investigadores, advirtiendo que se necesitarán más investigaciones para comprender completamente cómo la polimerasa produce los diferentes tipos de materiales genéticos que permiten al virus multiplicarse.
No obstante, el equipo dijo que desentrañar esta pieza del aparato viral es el primer paso crítico hacia el perfilado del funcionamiento interno de un virus que representa una amenaza seria.
"Identificar cómo se regula la polimerasa para activar y desactivar las diferentes actividades enzimáticas requeridas para la replicación viral sería un cambio de juego, y este estudio representa un paso clave hacia ese objetivo", dijo la coautora correspondiente del estudio, Rachel Fearns, presidenta y profesora de virología, inmunología y microbiología en la Boston University Chobanian & Avedisian School of Medicine.
Desentrañar la estructura molecular del complejo de polimerasa viral proporciona una base que puede informar el diseño de tratamientos.
"Este nuevo entendimiento puede ayudarnos a identificar las propiedades funcionales de la estructura de la polimerasa que podrían ser aprovechadas como objetivos farmacológicos", dijo el coautor correspondiente Jonathan Abraham, profesor asociado de microbiología en la Harvard Medical School y un investigador del Howard Hughes Medical Institute.
Una vez que los investigadores resolvieron la estructura de la enzima, observaron más de cerca cómo diferentes partes de la enzima afectan las diferentes funciones que realiza. Comprender los roles de estas diferentes partes y cómo pueden adoptar diferentes posiciones ofrece pistas críticas sobre cómo bloquear la proliferación del virus.
Los investigadores llevaron a cabo los experimentos de dos maneras diferentes. Primero, purificaron la polimerasa y determinaron su estructura utilizando microscopía electrónica criogénica, una técnica que permite a los científicos visualizar la estructura de muestras biológicas a la escala de moléculas individuales. En segundo lugar, indujeron mutaciones en la polimerasa y luego observaron cómo se comportaba la polimerasa mutada en las células para entender cómo estas mutaciones afectaban su función.
"Elucidar tanto las características únicas como las compartidas de las polimerasas del virus Nipah en comparación con otras polimerasas virales, nuestro estudio proporciona información crítica que tiene el potencial de informar el desarrollo de antivirales de amplio espectro", dijo Heesu Kim, coautor principal del estudio, investigador en el laboratorio de Fearns.
Los investigadores señalan que hay un prometedor candidato farmacológico oral desarrollado por científicos de la Georgia State University que actúa contra virus relacionados con el Nipah pero no contra el virus Nipah en sí.
Para entender por qué este candidato farmacológico es ineficaz contra el virus Nipah, los investigadores realizaron varias simulaciones para ver si ciertos ajustes estructurales en la polimerasa viral mejorarían la capacidad del fármaco para unirse al virus. Los investigadores identificaron una porción específica de la polimerasa viral que podría convertirse en un objetivo farmacológico. Esto, a su vez, puede informar el diseño de inhibidores de pequeñas moléculas que interrumpen la polimerasa viral y hacen que el virus Nipah sea susceptible al tratamiento.
"Esperamos que nuestros hallazgos despierten interés y estimulen investigaciones adicionales por parte de otros, permitiendo nuevos conocimientos sobre un patógeno mortal", dijo Side Hu, coautor principal del estudio y investigador postdoctoral en el laboratorio de Abraham.
"De hecho, nos emocionó ver que otros grupos compartieron sus datos abiertamente, al igual que nosotros, y ayudaron a avanzar en el campo."