La clave de la juventud celular podría ser mantener el nucleolo—una estructura compactada dentro del núcleo celular—pequeño, según investigadores de Weill Cornell Medicine. Los descubrimientos se revelaron en levaduras, un organismo modelo conocido por producir pan y cerveza que es notablemente comparable a los humanos a nivel molecular.
Los hallazgos, publicados en Nature Aging, podrían conducir a nuevos tratamientos de longevidad que alarguen la vida humana. También crea un temporizador de mortalidad que muestra cuánto tiempo tiene una célula antes de morir.
A medida que las personas envejecen, son más propensas a sufrir problemas de salud como cáncer, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurológicas.
"El envejecimiento es el factor de riesgo más alto para estas enfermedades," dijo la Dra. Jessica Tyler, profesora de patología y medicina de laboratorio en Weill Cornell. "En lugar de tratar cada enfermedad por separado, un mejor enfoque sería desarrollar un tratamiento o suplemento que retrase la aparición de enfermedades al prevenir los defectos moleculares subyacentes que las causan." El nucleolo podría tener la clave.
El núcleo contiene los cromosomas de la célula, mientras que el nucleolo alberga el ADN ribosómico (rDNA). El nucleolo aísla el rDNA, que codifica los componentes de ARN de los ribosomas, la maquinaria de construcción de proteínas. El rDNA es una de las regiones más frágiles del genoma debido a su naturaleza repetitiva, lo que dificulta su mantenimiento y reparación si se daña. Si los daños en el rDNA no se reparan adecuadamente, puede resultar en reordenamientos cromosómicos y muerte celular.
Los nucleolos se expanden a medida que los organismos envejecen, desde levaduras hasta gusanos y humanos. Las medidas anti-envejecimiento, como la restricción calórica o comer menos, producen nucleolos más pequeños. "La restricción calórica hace tantas cosas diferentes, y nadie sabe la forma precisa en que está extendiendo la vida," dijo un profesor.
La Dra. Tyler y el primer autor del artículo, el investigador postdoctoral Dr. J. Ignacio Gutierrez, sospechaban que mantener los nucleolos pequeños podría prevenir el envejecimiento. Para poner esta teoría a prueba, los científicos crearon un método artificial para unir el rDNA a la membrana que rodea el núcleo de las células de levadura, permitiéndoles controlar cuándo estaba anclado y cuándo no. "La ventaja de nuestro sistema es que pudimos aislar el tamaño del nucleolo de todos los demás efectos de las estrategias anti-envejecimiento," dijo Gutierrez.
Los investigadores descubrieron que anclar el nucleolo era suficiente para mantenerlo compacto y que los nucleolos pequeños prevenían el envejecimiento en un grado comparable a la restricción calórica.
Curiosamente, los nucleolos no aumentaron al mismo ritmo a lo largo de la vida de las células envejecidas. Permanecieron pequeños durante la mayor parte de la vida de la levadura, pero cuando los nucleolos alcanzaron un cierto umbral de tamaño, de repente comenzaron a desarrollarse rápidamente y a expandirse a un tamaño considerablemente mayor. Las células sobrevivieron un promedio de cinco divisiones celulares adicionales después de alcanzar este umbral.
"Cuando vimos que no era un aumento lineal de tamaño, supimos que algo realmente importante estaba sucediendo," dijo el Dr. Gutierrez. Pasar el umbral parece actuar como un temporizador de mortalidad, contando los últimos momentos de la existencia de una célula.
Durante el envejecimiento, el ADN acumula daños, algunos de los cuales pueden ser letales para las células. Durante las pruebas, el equipo descubrió que los nucleolos más grandes tenían un rDNA menos estable que los más pequeños. Además, cuando la estructura es grande, las proteínas y otros componentes que normalmente se excluyen del nucleolo ya no se mantienen afuera. Es como si el nucleolo estuviera filtrando, permitiendo que las moléculas causen estragos en el frágil rDNA.
"El objetivo de los condensados es separar las reacciones biológicas para ayudarles a funcionar de manera eficiente, pero ahora, cuando tienes otras proteínas entrando en el nucleolo, esto conduce a la inestabilidad del genoma, lo que desencadena el final de la vida útil," dijo la Dra. Tyler. Estas proteínas pueden acumularse y producir consecuencias catastróficas, incluidos los reordenamientos cromosómicos.
Los investigadores planean luego investigar los efectos nucleolares en el envejecimiento en células madre humanas. Las células madre son únicas en que tienen la capacidad de reemplazar otros tipos de células a medida que mueren. Sin embargo, las células madre eventualmente dejarán de dividirse, por lo que los investigadores esperan utilizar el conocimiento adquirido de este esfuerzo para extender su vida útil.
"Me emocionó que pudiéramos conectar la estructura del nucleolo con el proceso de reparación de una manera que podría conservarse de levaduras a humanos," comentó el Dr. Gutierrez.