Hematopoetik Neoplazmlarda Kemik İliği Mikroçevresinin Rolü Araştırıldı

20'den fazla hücre tipinden oluşan kemik iliği, hematopoetik kök hücrelerin (HKH) kendi kendini yenilemesi, farklılaşması, uykuda kalması ve çoğalması arasındaki dengeyi sıkı bir şekilde kontrol eder. AML ve MDS gibi hematolojik neoplazmlardaki klonal heterojenite, kromozomal anormallikler ve somatik mutasyonlarla karakterizedir. Bu mutasyonlar, öncelikle hematopoetik hücrelerde RNA eklenmesini, epigenetik mekanizmaları, hücre sinyal faktörlerini ve transkripsiyon faktörü genlerini etkiler. Kemik iliği mikro çevresinin (KİMÇ) birincil hastalık sürücüsü olduğuna dair raporlar, spesifik hücre tipleri hakkındaki sınırlı bilgi nedeniyle nadirdir. Son tek hücre teknolojileri 'kemik iliği metropolünü' haritalandırıyor, ancak fonksiyonel bileşimi hala tam olarak anlaşılamamıştır. Bu karmaşık doku içindeki karmaşık düzenleyici mekanizmalar ağı hala keşfedilmektedir. Mezenkimal stroma hücreleri (MSH), HKH'leri destekleyen önemli niş oyuncuları olarak kabul edilir. Bir çalışma, fare kemik iliğindeki osteolineage hücrelerinin genetik modifikasyonunun hematopoetik sistem bütünlüğünü bozduğunu göstermiştir. Osteoprogenitör hücrelerdeki miRNA işleme enzimi Dicer1'in hedeflenen silinmesi, HKH hayatta kalmasını, çoğalmasını ve farklılaşmasını bozarak insan MDS'sine benzemekte ve lösemiye ilerlemektedir. Başka bir fare çalışması, MSH'lerde ve osteoprogenitörlerde protein tirozin fosfataz SHP2'nin mutasyona uğramış bir formunun miyeloproliferatif neoplazmları (MPN) tetiklediğini bildirmiştir. KİMÇ hücrelerindeki Ptpn11 mutasyonları, CC kemokin CCL3'ün aşırı üretilmesini tetikleyerek monositleri HKH nişlerine çeker. Bu, HKH'leri interlökin-1β ve diğer proinflamatuar sitokinlerle aşırı aktive ederek MPN fenotipini şiddetlendirir. KİMÇ'de retinoik asit reseptörü γ (RARγ) eksik olan fareler, MPN benzeri hastalık geliştirdi. MDS/AML hastası osteoblastlarında artmış β-katenin sinyali ve nükleer birikim, hematopoetik hücrelerde artmış Notch sinyali ile bildirilmiştir. Bu bulgular, başlangıç olayının stromal mikro çevrede meydana geldiği ve hematopoetik hücrelerde ikincil değişikliklere yol açtığı niş odaklı bir onkogenez modelini desteklemektedir.