研究者たちは、光を使用して、これまでにない精度で遺伝子発現を制御する新しい方法を開発しました。Nature Chemistryに掲載されたこの進歩は、DNA G-四重鎖[gee-quad-ru-plex]を標的とする可逆的な光スイッチを導入しています。この分子イノベーションは、動的で非侵襲的な遺伝子調節技術につながる可能性があります。
この研究は、ゲノム内のグアニンに富む配列に見られるユニークな4本鎖構造であるG-四重鎖（G4）DNA構造に焦点を当てています。G4は、転写や複製などの主要な細胞プロセスに関与しています。科学者たちは、これらのG4構造に選択的に結合する光スイッチ可能な分子を設計しました。
この光スイッチは、特定の波長の光に応答してG4のコンフォメーションを調節します。これにより、遺伝子発現を空間的および時間的に制御できます。研究者は、適切な色の光を当てることで、生細胞内の遺伝子活性を効果的に「オン」または「オフ」に切り替えることができます。
光スイッチは、光誘起可逆異性化で知られる分子であるアゾベンゼン[azo-ben-zene]誘導体に基づいています。チームは、G4 DNAに対する結合親和性と特異性を確保するために、化学フレームワークを最適化しました。可視範囲の光の波長は、細胞に重大な光損傷を与えることなく構造変換を促します。
実験的検証により、1つの波長の光を照射するとG4構造が安定化し、転写因子の結合が妨げられ、標的遺伝子の発現がダウンレギュレーションされることが示されました。逆に、別の波長にさらされると、光スイッチ異性化が誘導され、G4コンフォメーションが緩和され、遺伝子転写が回復します。このデュアル波長制御により、正確な遺伝子調節が可能になります。
特定の遺伝子をリモートで可逆的に調節できる能力は、次世代の遺伝子治療の開発に有望です。疾患関連遺伝子は、必要に応じて標的化してサイレンシングし、患者の状態が変化するにつれて再活性化することができます。これは、外部から適用される光パルスを介して実現できます。
チームは、組織の奥深くまで浸透する波長である赤色および近赤外光に反応する光スイッチを設計しました。広範な毒性アッセイにより、光スイッチ化合物とその光活性化サイクルは、細胞毒性またはゲノム不安定性を誘導しないことが確認されました。これにより、システムを実験および臨床環境で安全に使用できることが保証されます。
モジュール式の設計戦略により、光スイッチのさらなる機能化と調整が容易になります。将来の反復では、ターゲティングリガンドまたは蛍光レポーターを組み込むことができます。著者らは、この技術が既存の光遺伝学およびナノテクノロジーアプローチと統合され、遺伝子調節が強化されることを想定しています。