造血器腫瘍における骨髄微小環境の役割の探求

20種類以上の細胞型から構成される骨髄は、造血幹細胞（HSC）の自己複製、分化、休眠、および増殖のバランスを厳密に制御しています。AMLやMDSなどの血液学的腫瘍におけるクローン性不均一性は、染色体異常と体細胞変異によって特徴付けられます。これらの変異は、主に造血細胞において、RNAスプライシング、エピジェネティック機構、細胞シグナル伝達因子、および転写因子遺伝子に影響を与えます。 特定の細胞型に関する知識が限られているため、骨髄微小環境（BMME）が主要な疾患ドライバーであるという報告はまれです。最近のシングルセル技術は「骨髄大都市」をマッピングしていますが、その機能的構成はまだ完全には理解されていません。この複雑な組織内の調節メカニズムの複雑なネットワークは、まだ調査中です。 間葉系間質細胞（MSC）は、HSCをサポートする主要なニッチプレーヤーとして認識されています。ある研究では、マウス骨髄の骨系統細胞の遺伝子改変が造血系の完全性を破壊することが示されました。骨芽細胞前駆細胞におけるmiRNAプロセシング酵素Dicer1の標的化された欠失は、HSCの生存、増殖、および分化を損ない、ヒトMDSに類似し、白血病に進行します。 別のマウス研究では、MSCおよび骨芽細胞前駆細胞におけるタンパク質チロシンホスファターゼSHP2の変異型が、骨髄増殖性腫瘍（MPN）を促進することが報告されました。BMME細胞におけるPtpn11変異は、CCケモカインCCL3の過剰産生を引き起こし、単球をHSCニッチにリクルートします。これは、インターロイキン-1βおよび他の炎症性サイトカインでHSCを過剰活性化し、MPN表現型を悪化させます。 BMMEでレチノイン酸受容体γ（RARγ）が欠損しているマウスは、MPN様疾患を発症しました。MDS/AML患者の骨芽細胞ではβ-カテニンシグナル伝達の増加と核蓄積が報告されており、造血細胞ではNotchシグナル伝達が増加しています。これらの発見は、ニッチ駆動型の腫瘍形成モデルを支持しており、初期のイベントは間質微小環境で発生し、造血細胞の二次的な変化につながります。