Investigadores han desarrollado un novedoso método para controlar la expresión génica con una precisión sin precedentes utilizando la luz. Este avance, publicado en Nature Chemistry, introduce un fotoconmutador reversible dirigido al ADN G-cuádruple [gee-quad-ru-plex]. Esta innovación molecular podría conducir a tecnologías de regulación génica dinámicas y no invasivas.
La investigación se centra en las estructuras de ADN G-cuádruple (G4), configuraciones únicas de cuatro hebras que se encuentran en secuencias ricas en guanina dentro del genoma. Los G4 están involucrados en procesos celulares clave como la transcripción y la replicación. Los científicos diseñaron una molécula fotoconmutable que se une selectivamente a estas estructuras G4.
Este fotoconmutador modula la conformación de los G4 en respuesta a longitudes de onda específicas de la luz. Esto permite un control espacial y temporal sobre la expresión génica. Los investigadores pueden 'encender' o 'apagar' eficazmente la actividad génica en células vivas al iluminar con la luz del color apropiado.
El fotoconmutador se basa en derivados de azobenceno [azo-ben-zene], moléculas conocidas por su isomerización reversible inducida por la luz. El equipo optimizó el marco químico para garantizar la afinidad de unión y la especificidad por el ADN G4. Las longitudes de onda de la luz en el rango visible provocan transformaciones estructurales sin causar daños fotográficos significativos a las células.
La validación experimental mostró que la irradiación con una longitud de onda de luz estabiliza la estructura G4, impidiendo la unión del factor de transcripción y regulando a la baja la expresión del gen objetivo. Por el contrario, la exposición a una longitud de onda alternativa induce la isomerización del fotoconmutador, relajando la conformación G4 y restaurando la transcripción del gen. Este control de doble longitud de onda permite una regulación génica precisa.
La capacidad de modular de forma remota y reversible genes específicos es prometedora para el desarrollo de terapias génicas de próxima generación. Los genes asociados a enfermedades podrían ser atacados y silenciados cuando sea necesario y reactivados a medida que evoluciona la condición de los pacientes. Esto podría lograrse mediante pulsos de luz aplicados externamente.
El equipo diseñó fotoconmutadores sensibles a la luz roja y cercana al infrarrojo, longitudes de onda que penetran más profundamente en los tejidos. Amplios ensayos de toxicidad confirmaron que los compuestos fotoconmutadores y sus ciclos de activación por luz no inducen citotoxicidad o inestabilidad genómica. Esto asegura que el sistema pueda ser utilizado con seguridad en entornos experimentales y clínicos.
La estrategia de diseño modular facilita una mayor funcionalización y ajuste del fotoconmutador. Las futuras iteraciones podrían incorporar ligandos de direccionamiento o reporteros fluorescentes. Los autores prevén que esta tecnología se integre con los enfoques optogenéticos y nanotecnológicos existentes para una modulación genética mejorada.