Вивчено роль мікросередовища кісткового мозку в гематологічних новоутвореннях

Кістковий мозок, що складається з понад 20 типів клітин, жорстко контролює баланс між самовідновленням, диференціацією, спокоєм і проліферацією гемопоетичних стовбурових клітин (ГСК). Клональна гетерогенність у гематологічних новоутвореннях, таких як ГМЛ та МДС, характеризується хромосомними аномаліями та соматичними мутаціями. Ці мутації впливають на сплайсинг РНК, епігенетичні механізми, фактори клітинної сигналізації та гени факторів транскрипції, переважно в гемопоетичних клітинах. Повідомлення про мікросередовище кісткового мозку (МСКМ) як основний фактор розвитку захворювання зустрічаються рідко через обмежені знання про його специфічні типи клітин. Останні технології поодиноких клітин складають карту «мегаполісу кісткового мозку», але його функціональний склад залишається неповністю зрозумілим. Складна мережа регуляторних механізмів у цій складній тканині все ще досліджується. Мезенхімальні стромальні клітини (МСК) визнані ключовими нішевими гравцями, які підтримують ГСК. Дослідження показало, що генетична модифікація клітин остеолінійного походження в кістковому мозку мишей порушує цілісність гемопоетичної системи. Цілеспрямоване видалення ферменту Dicer1, що обробляє мікроРНК, в клітинах-попередниках остеобластів погіршує виживання, проліферацію та диференціацію ГСК, що нагадує МДС людини та прогресує до лейкемії. Інше дослідження на мишах показало, що мутована форма протеїн-тирозин-фосфатази SHP2 в МСК та клітинах-попередниках остеобластів сприяє розвитку мієлопроліферативних новоутворень (МПН). Мутації Ptpn11 в клітинах МСКМ викликають надмірне виробництво CC-хемокіну CCL3, залучаючи моноцити до ніш ГСК. Це надмірно активує ГСК за допомогою інтерлейкіну-1β та інших прозапальних цитокінів, посилюючи фенотип МПН. У мишей з дефіцитом рецептора ретиноєвої кислоти γ (RARγ) в МСКМ розвинулося захворювання, подібне до МПН. Підвищена сигналізація β-катеніну та ядерне накопичення були виявлені в остеобластах пацієнтів з МДС/ГМЛ, з підвищеною сигналізацією Notch у гемопоетичних клітинах. Ці результати підтверджують модель онкогенезу, керовану нішею, де початкова подія відбувається в стромальному мікросередовищі, що призводить до вторинних змін у гемопоетичних клітинах.