Команда исследователей из Центра разработки лекарств Университета Миннесоты и Национального института диабета и заболеваний пищеварительной и мочевыделительной систем сообщила о значительных результатах, касающихся противовирусного потенциала ингибиторов p97 против SARS-CoV-2. Исследование подчеркивает способность ингибиторов демонстрировать значительную противовирусную активность при минимальной цитотоксичности.
Исследовательская группа, возглавляемая Руи Дином, Тиффани С. Эдвардс и Лицзян Ченом, сосредоточилась на модификации существующих ингибиторов p97 для повышения их эффективности против вируса, ответственного за COVID-19. Эти ингибиторы, научно известные как белки, содержащие валозин (VCP), традиционно исследовались для применения в онкологии.
Исследование представило новые ингибиторы, изменив структуру предыдущих соединений. Эти новые соединения были протестированы на их способность ингибировать ATP-азную активность p97, их цитотоксичность и противовирусную эффективность против SARS-CoV-2. Два соединения, 9a и 10a, продемонстрировали выдающуюся активность против p97 и значительные противовирусные эффекты, достигая высокой эффективности при низких концентрациях и показывая незначительную токсичность для клеток-хозяев.
Среди результатов соединение 10a показало CC50, превышающий 100 μM, что указывает на его высокую переносимость. Соединение 9a достигло впечатляющей 98% ингибирования репликации SARS-CoV-2 при концентрации 30 μM, что сопоставимо с широко используемым противовирусным средством ремдесивир.
Передовые молекулярные докинг-исследования подтвердили, что новые ингибиторы сохраняли режимы связывания, соответствующие их предшественникам, что поддерживает стратегию проектирования, примененную исследователями. Импликации этих результатов выходят за пределы SARS-CoV-2, так как ингибиторы p97 также продемонстрировали потенциал против других вирусов, таких как вирус Зика и денге.
Низкий профиль цитотоксичности этих соединений предполагает их пригодность для длительного терапевтического использования, что имеет решающее значение для хронических вирусных инфекций. Способность избирательно нацеливаться на p97, не нарушая клеточные функции, открывает новые возможности для применения в иммунологии и онкологии.
Результаты исследования были опубликованы в рецензируемом журнале Pharmaceuticals, что указывает на многообещающее направление для будущих клинических оценок ингибиторов p97 как противовирусных средств.