Исследование роли микроокружения костного мозга в гематологических новообразованиях

Костный мозг, состоящий из более чем 20 типов клеток, строго контролирует баланс между самообновлением, дифференцировкой, покоем и пролиферацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Клональная гетерогенность в гематологических новообразованиях, таких как ОМЛ и МДС, характеризуется хромосомными аномалиями и соматическими мутациями. Эти мутации влияют на сплайсинг РНК, эпигенетические механизмы, факторы клеточной сигнализации и гены факторов транскрипции, в основном в гемопоэтических клетках. Сообщения о микроокружении костного мозга (МОКМ) как основном факторе развития заболевания встречаются редко из-за ограниченных знаний о его конкретных типах клеток. Новейшие одноклеточные технологии картируют «метрополию костного мозга», но ее функциональный состав остается не до конца изученным. Сложная сеть регуляторных механизмов в этой сложной ткани все еще находится в стадии изучения. Мезенхимальные стромальные клетки (МСК) признаны ключевыми игроками ниши, поддерживающими ГСК. Исследование показало, что генетическая модификация клеток остеолинии в костном мозге мышей нарушает целостность гемопоэтической системы. Целенаправленное удаление фермента процессинга микроРНК Dicer1 в клетках-предшественниках остеобластов нарушало выживание, пролиферацию и дифференцировку ГСК, напоминая МДС человека и прогрессируя до лейкемии. В другом исследовании на мышах сообщалось, что мутировавшая форма протеинтирозинфосфатазы SHP2 в МСК и клетках-предшественниках остеобластов вызывает миелопролиферативные новообразования (МПН). Мутации Ptpn11 в клетках МОКМ вызывают чрезмерную выработку CC-хемокина CCL3, рекрутируя моноциты в ниши ГСК. Это гиперактивирует ГСК с интерлейкином-1β и другими провоспалительными цитокинами, усугубляя фенотип МПН. У мышей с дефицитом рецептора ретиноевой кислоты γ (RARγ) в МОКМ развилось заболевание, подобное МПН. Повышенная сигнализация β-катенина и ядерное накопление были зарегистрированы в остеобластах пациентов с МДС/ОМЛ, с повышенной сигнализацией Notch в гемопоэтических клетках. Эти результаты подтверждают модель онкогенеза, обусловленного нишей, где начальное событие происходит в стромальном микроокружении, что приводит к вторичным изменениям в гемопоэтических клетках.