Ученые Гарвардской медицинской школы и Школы медицины Чобаниан и Аведисиан при Бостонском университете картировали критически важный компонент вируса Нипах, высоколетального патогена, переносимого летучими мышами, который вызывает вспышки среди людей почти каждый год с момента его идентификации в 1999 году.
Это достижение, описанное 20 января в журнале Cell, приближает ученых к разработке необходимых лекарств. В настоящее время нет вакцин для предотвращения или смягчения инфекции вирусом Нипах и нет эффективных методов лечения заболевания, кроме поддерживающей терапии.
Вирус, находящийся в плодовых летучих мышах, может передаваться свиньям и людям. Он также может инфицировать людей через загрязненные продукты питания и может распространяться напрямую от человека к человеку через капли, выделяемые при кашле. Всемирная организация здравоохранения объявила вирус Нипах приоритетным патогеном, что является обозначением для организмов, которые могут вызывать серьезные вспышки и требуют срочных исследований для информирования стратегий профилактики и лечения.
Вирус Нипах может спровоцировать пандемию, утверждают исследователи, поскольку он может распространяться через воздушные капли и дыхительные выделения. Кроме того, исследователи отмечают, что есть доказательства того, что некоторые инфицированные люди, у которых развиваются более легкие, неспецифические симптомы, все еще могут передавать вирус.
В тяжелых случаях инфекция может вызвать серьезные респираторные заболевания и энцефалит, форму воспаления головного мозга, которая может привести к разрушительным неврологическим дефектам и смерти. Вирус убивает от 40 до 75 процентов зараженных, согласно оценкам Центров по контролю и профилактике заболеваний. В сравнении, вирус Эбола убивает от 25 до 90 процентов зараженных в прошлых вспышках, со средней смертностью 50 процентов.
В новом исследовании ученые сосредоточились на части вирусной машины, называемой вирусным полимерным комплексом, группой белков, которые вирус использует для копирования своего генетического материала, распространения и инфицирования клеток. Работа предоставляет детальное трехмерное изображение полимерной структуры вируса и его ключевых особенностей. Понимание структуры и поведения этой критически важной части вирусной машины освещает, как патоген размножается внутри своих хозяев.
До сих пор структура и функция полимерозы вируса Нипах оставались плохо понятными, заявили исследователи, предостерегая, что потребуется дальнейшее исследование, чтобы полностью понять, как полимераза производит различные типы генетического материала, позволяющие вирусу размножаться.
Тем не менее, команда заявила, что расшифровка этой части вирусного аппарата является критически важным первым шагом к профилированию внутренней работы вируса, который представляет собой серьезную угрозу.
"Определение того, как полимераза регулируется для включения и выключения различных ферментативных активностей, необходимых для вирусной репликации, будет революционным, и это исследование представляет собой ключевой шаг к этой цели", - сказала соавтор исследования Рэйчел Фирнс, председатель и профессор вирусологии, иммунологии и микробиологии в Школе медицины Чобаниан и Аведисиан Бостонского университета.
Расшифровка молекулярной структуры вирусного полимерного комплекса предоставляет основу, которая может информировать о разработке методов лечения.
"Это новое понимание может помочь нам определить функциональные особенности структуры полимера, которые могут быть использованы в качестве целевых препаратов", - сказал соавтор исследования Джонатан Абрахам, доцент микробиологии в Гарвардской медицинской школе и исследователь Института медицины Говарда Хьюза.
После того, как исследователи разобрались со структурой фермента, они более подробно рассмотрели, как различные части фермента влияют на разные функции, которые он выполняет. Понимание ролей этих различных частей и того, как они могут принимать различные позиции, предлагает критические подсказки о том, как заблокировать размножение вируса.
Исследователи провели эксперименты двумя различными способами. Сначала они очистили полимеразу и определили ее структуру с помощью крио-электронной микроскопии, техники, которая позволяет ученым визуализировать структуру биологических образцов на уровне отдельных молекул. Во-вторых, они вызвали мутации в полимеразе и затем наблюдали, как мутированная полимераза себя ведет в клетках, чтобы понять, как эти мутации влияют на ее функцию.
"Элуцидирование как уникальных, так и общих характеристик полимераз вируса Нипах по сравнению с другими вирусными полимеразами, наше исследование предоставляет критические идеи, которые могут информировать о разработке широкоспектральных противовирусных препаратов", - сказала Хису Ким, соавтор исследования и исследователь в лаборатории Фирнс.
Исследователи отмечают, что существует один многообещающий кандидат на пероральный препарат, разработанный учеными Государственного университета Джорджии, который работает против вирусов, связанных с Нипахом, но не против самого вируса Нипах.
Чтобы понять, почему этот кандидат на препарат не эффективен против вируса Нипах, исследователи провели различные симуляции, чтобы выяснить, улучшат ли некоторые структурные изменения вирусной полимеразы способность препарата связываться с вирусом. Исследователи идентифицировали конкретную часть вирусной полимеразы, которая может стать целевой для препарата. Это, в свою очередь, может информировать о разработке маломолекулярных ингибиторов, которые нарушают вирусную полимеразу и делают вирус Нипах восприимчивым к лечению.
"Мы надеемся, что наши находки вызовут интерес и стимулируют дополнительные исследования другими, позволяя получить новые идеи о смертельном патогене", - сказал Сайд Ху, соавтор исследования и постдокторант в лаборатории Абрахама.
"Действительно, мы были рады видеть, что другие группы открыто делятся своими данными, как и мы, и помогают продвигать это направление."