Международная группа исследователей идентифицировала генетические варианты, ответственные за ранее не диагностированное состояние, в первую очередь затрагивающее нервную систему. Исследование, основанное на данных о пациенте без диагноза, который посетил одного из исследователей, помогло выявить других пациентов с мутациями в том же гене и потенциальные терапевтические мишени для этого редкого генетического заболевания.
Доктор Даниэль Каламе, исследователь в Департаменте педиатрии Медицинской школы Бэйлора и главный автор исследования, заявил: "История наших открытий началась с пациента, которого я видел в клинике и который представил редкое сочетание проблем." Пациент демонстрировал серьезные проблемы с развитием, эпилепсию и полную нечувствительность к боли, что было нетипично. Болезнь не была диагностирована, несмотря на многочисленные тесты, проведенные генетиками и неврологами.
Диагностика редкой болезни, особенно в случае генетических расстройств, затрагивающих нервную систему, может быть значительной проблемой как для пациентов, так и для медицинских работников из-за большой гетерогенности симптомов. Хотя некоторые случаи диагностируются с помощью генетических исследований, многие мутации настолько редки, что остаются незамеченными, что значительно задерживает диагностику.
Работа, опубликованная в журнале Genetics in Medicine, достигла генетического диагноза как для пациента доктора Каламе, так и для других 29 пациентов, которые ранее не могли быть диагностированы. Чтобы установить связь между геном и редким заболеванием пациентов, доктор Каламе сотрудничал со специалистами из Медицинской школы Бэйлора, Национального университета Сингапура и других мировых учреждений.
В своем исследовании доктор Каламе и его команда проанализировали геном пациента, чтобы выявить генетические мутации, которые могли бы объяснить его клинический фенотип. Это привело их к гену FLVCR1 и клинической загадке, которую необходимо было решить.
Ген FLVCR1, расположенный на хромосоме 1, играет важную роль в производстве эритроцитов, а также в транспорте двух важных молекул (холина и этаноламина) внутри клеток. Различные исследования показали, что холин необходим для развития нервной системы, а его дефицит может привести к анемии, заболеваниям печени и иммунодефициту.
Существуют доказательства того, что потеря функции гена, гомологичного FLVCR1, в моделях мышей является летальной на ранних стадиях развития. Однако аномалии, наблюдаемые у эмбрионов мышей, значительно отличаются от тех, что имел пациент доктора Каламе. "Эмбрионы мышей показывают костные аномалии в голове и конечностях и дефектное производство красных кровяных клеток, что напоминает анемию Даймонда-Блэкфана у людей, но это было отличным от того, что мы наблюдали у нашего пациента," объяснил Каламе.
Другие исследования связывали мутации в FLVCR1 с ранним развитием атаксий (дефицитов в контроле мышц), состояния, которое также не проявлялось у пациента Каламе. "Мы были заинтригованы. С одной стороны, у нас был пациент с редкой мутацией в FLVCR1 и серьезными нарушениями развития, эпилепсией и полной нечувствительностью к боли, но с другой стороны, были пациенты с редкими мутациями в том же гене, которые имели другой набор проблем," объяснил доктор Каламе.
Чтобы разрешить загадку гетерогенности симптомов, связанных с мутациями FLVCR1, команда искала других пациентов в аналогичных ситуациях в больших геномных базах данных. Они проанализировали данные из Baylor-Hopkins Center for Mendelian Genomics и Baylor Genetics Clinical Diagnostic Laboratory, среди прочих, что позволило им идентифицировать 29 новых пациентов с 22 различными редкими вариантами в FLVCR1.
Характеристики и симптоматика этих пациентов были довольно гетерогенны: серьезные нарушения развития, микроцефалия, мозговые аномалии, эпилепсия и преждевременная смерть, среди прочих. Тем не менее, все тяжело пострадавшие пациенты имели такие черты, как анемия или костные аномалии.
На втором этапе исследования команда доктора Каламе проанализировала молекулярные механизмы, связанные с FLVCR1, в клеточных моделях с мутациями в этом гене. Они сотрудничали с лабораторией доктора Лона Нама Нгуена в Национальном университете Сингапура.
Вместе исследовательские группы изучили клеточные эффекты мутаций, найденных у 30 пациентов-участников исследования. Анализ показал, что генетические варианты в FLVCR1 уменьшают транспорт холина и этаноламина на 50% внутри клеток. Это предполагает, что дефицит в транспортировке этих двух молекул может быть связан с нарушениями в развитии нервной системы и анемией.
Эта работа помогает лучше понять функции гена FLVCR1 и его влияние на транспорт холина и этаноламина внутри клеток, а также его непосредственное воздействие на 30 человек с редким заболеванием, которые до сих пор не получили генетического диагноза.
Доктор Каламе объяснил: "30 тяжело пострадавших людей, упомянутых здесь, прошли клиническое или исследовательское секвенирование экзома или генома, которое выявило указанные варианты FLVCR1, хотя в каждом случае эти варианты ранее считались несущественными или неопределимыми по значению, учитывая очевидное несоответствие характеристик между пациентами."
Он добавил: "Эти ложные предположения подчеркивают важность включения данных из модельных организмов в персонализированный геномный анализ для редких заболеваний и необходимость предвидеть как более серьезные, так и более легкие характеристики пациентов, связанные с каждым геном болезни, чтобы максимизировать эффективность диагностических генетических тестов."
Команда исследователей также подчеркивает терапевтический потенциал добавок холина и этаноламина у пациентов с генетическими вариантами в FLVCR1. Будущие исследования могут подтвердить, может ли введение этих молекул быть полезным для смягчения или обратного проявления симптомов у этих пациентов.