Pesquisadores desenvolveram um novo método para controlar a expressão gênica com precisão sem precedentes usando luz. Este avanço, publicado na Nature Chemistry, introduz um fotocomutador reversível direcionado ao DNA G-quadruplex [gee-quad-ru-plex]. Esta inovação molecular pode levar a tecnologias de regulação gênica dinâmicas e não invasivas.
A pesquisa se concentra nas estruturas de DNA G-quadruplex (G4), configurações únicas de quatro fitas encontradas em sequências ricas em guanina dentro do genoma. Os G4s estão envolvidos em processos celulares importantes, como transcrição e replicação. Os cientistas projetaram uma molécula fotocomutável que se liga seletivamente a essas estruturas G4.
Este fotocomutador modula a conformação dos G4s em resposta a comprimentos de onda específicos da luz. Isso permite o controle espacial e temporal sobre a expressão gênica. Os pesquisadores podem efetivamente 'ligar' ou 'desligar' a atividade gênica em células vivas, brilhando luz da cor apropriada.
O fotocomutador é baseado em derivados de azobenzeno [azo-ben-zene], moléculas conhecidas por sua isomerização reversível induzida por luz. A equipe otimizou a estrutura química para garantir a afinidade de ligação e a especificidade para o DNA G4. Os comprimentos de onda da luz na faixa visível provocam transformações estruturais sem causar fotodanos significativos às células.
A validação experimental mostrou que a irradiação com um comprimento de onda de luz estabiliza a estrutura G4, impedindo a ligação do fator de transcrição e regulando negativamente a expressão do gene alvo. Por outro lado, a exposição a um comprimento de onda alternativo induz a isomerização do fotocomutador, relaxando a conformação G4 e restaurando a transcrição do gene. Este controle de comprimento de onda duplo permite uma regulação gênica precisa.
A capacidade de modular remotamente e reversivelmente genes específicos é promissora para o desenvolvimento de terapias gênicas de próxima geração. Genes associados a doenças podem ser alvos e silenciados quando necessário e reativados à medida que as condições do paciente evoluem. Isso pode ser alcançado por meio de pulsos de luz aplicados externamente.
A equipe projetou fotocomutadores responsivos à luz vermelha e quase infravermelha, comprimentos de onda que penetram mais profundamente nos tecidos. Testes de toxicidade extensivos confirmaram que os compostos fotocomutadores e seus ciclos de ativação por luz não induzem citotoxicidade ou instabilidade genômica. Isso garante que o sistema possa ser usado com segurança em ambientes experimentais e clínicos.
A estratégia de design modular facilita a funcionalização e o ajuste adicionais do fotocomutador. As iterações futuras podem incorporar ligantes de direcionamento ou repórteres fluorescentes. Os autores preveem que esta tecnologia seja integrada com abordagens optogenéticas e nanotecnológicas existentes para modulação genética aprimorada.