Papel do Microambiente da Medula Óssea em Neoplasias Hematopoiéticas Explorado

A medula óssea, compreendendo mais de 20 tipos de células, controla rigidamente o equilíbrio entre auto-renovação, diferenciação, dormência e proliferação de células-tronco hematopoiéticas (CTHs). A heterogeneidade clonal em neoplasias hematológicas, como LMA e SMD, é caracterizada por anormalidades cromossômicas e mutações somáticas. Essas mutações afetam o splicing de RNA, a maquinaria epigenética, os fatores de sinalização celular e os genes de fatores de transcrição, principalmente em células hematopoiéticas. Relatos sobre o microambiente da medula óssea (MMO) como um fator primário da doença são raros devido ao conhecimento limitado de seus tipos de células específicos. As tecnologias recentes de célula única estão mapeando a 'metrópole da medula óssea', mas sua composição funcional permanece incompletamente compreendida. A intrincada rede de mecanismos regulatórios dentro desse tecido complexo ainda está em exploração. As células estromais mesenquimais (CEMs) são reconhecidas como atores-chave do nicho que apoiam as CTHs. Um estudo mostrou que a modificação genética de células da linhagem osteoide na medula óssea murina interrompe a integridade do sistema hematopoiético. A deleção direcionada da enzima de processamento de miRNA Dicer1 em células osteoprogenitoras prejudicou a sobrevivência, proliferação e diferenciação de CTHs, assemelhando-se ao SMD humano e progredindo para leucemia. Outro estudo murino relatou que uma forma mutada da proteína tirosina fosfatase SHP2 em CEMs e osteoprogenitores impulsiona neoplasias mieloproliferativas (NMP). As mutações de Ptpn11 em células do MMO desencadeiam a produção excessiva da quimiocina CC CCL3, recrutando monócitos para nichos de CTHs. Isso hiperativa as CTHs com interleucina-1β e outras citocinas pró-inflamatórias, exacerbando o fenótipo de NMP. Camundongos deficientes para o receptor de ácido retinóico γ (RARγ) no MMO desenvolveram doença semelhante a NMP. Aumento da sinalização de β-catenina e acúmulo nuclear foram relatados em osteoblastos de pacientes com SMD/LMA, com aumento da sinalização de Notch em células hematopoiéticas. Esses achados apoiam um modelo de oncogênese impulsionado pelo nicho, onde o evento inicial ocorre no microambiente estromal, levando a alterações secundárias em células hematopoiéticas.