Rola mikrośrodowiska szpiku kostnego w nowotworach hematopoetycznych

Szpik kostny, składający się z ponad 20 typów komórek, ściśle kontroluje równowagę między samoodnową, różnicowaniem, uśpieniem i proliferacją hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC). Heterogenność klonalna w nowotworach hematologicznych, takich jak AML i MDS, charakteryzuje się nieprawidłowościami chromosomowymi i mutacjami somatycznymi. Mutacje te wpływają na splicing RNA, mechanizmy epigenetyczne, czynniki sygnalizacji komórkowej i geny czynników transkrypcyjnych, głównie w komórkach hematopoetycznych. Raporty na temat mikrośrodowiska szpiku kostnego (BMME) jako głównego czynnika napędzającego chorobę są rzadkie ze względu na ograniczoną wiedzę na temat jego specyficznych typów komórek. Najnowsze technologie pojedynczych komórek mapują „metropolię szpiku kostnego”, ale jej skład funkcjonalny pozostaje nie w pełni poznany. Złożona sieć mechanizmów regulacyjnych w tej złożonej tkance jest nadal badana. Komórki zrębu mezenchymalnego (MSC) są uznawane za kluczowych graczy niszowych wspierających HSC. Badanie wykazało, że modyfikacja genetyczna komórek linii osteoblastów w szpiku kostnym myszy zakłóca integralność układu krwiotwórczego. Ukierunkowane usunięcie enzymu przetwarzającego miRNA Dicer1 w komórkach osteoprogenitorowych upośledza przeżycie, proliferację i różnicowanie HSC, przypominając ludzki MDS i prowadząc do białaczki. Inne badanie na myszach wykazało, że zmutowana forma fosfatazy tyrozynowej białka SHP2 w MSC i osteoprogenitorach napędza nowotwory mieloproliferacyjne (MPN). Mutacje Ptpn11 w komórkach BMME wyzwalają nadmierną produkcję chemokiny CC CCL3, rekrutując monocyty do niszy HSC. To nadmiernie aktywuje HSC interleukiną-1β i innymi cytokinami prozapalnymi, zaostrzając fenotyp MPN. Myszy z niedoborem receptora kwasu retinowego γ (RARγ) w BMME rozwinęły chorobę przypominającą MPN. Zwiększoną sygnalizację β-kateniny i akumulację jądrową odnotowano w osteoblastach pacjentów z MDS/AML, ze zwiększoną sygnalizacją Notch w komórkach hematopoetycznych. Te odkrycia wspierają model onkogenezy napędzanej niszą, w którym początkowe zdarzenie zachodzi w mikrośrodowisku zrębowym, prowadząc do wtórnych zmian w komórkach hematopoetycznych.