Een studie van de Clinical Genomics Unit (UGC) bij IGTP heeft een nieuw celmodel gecreëerd. Dit model is bedoeld om onderzoek naar NF2-gerelateerde schwannomatose (SWN-NF2), een zeldzame genetische aandoening, te bevorderen.
Het onderzoek, gepubliceerd in Genes & Disease, beschrijft in detail de creatie van celsferoïden. Deze sferoïden zijn afgeleid van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC), die kunnen transformeren in bijna elk celtype. De sferoïden repliceren de veranderingen die worden gezien in tumoren geassocieerd met SWN-NF2.
SWN-NF2 is een autosomaal dominant syndroom veroorzaakt door mutaties in het NF2-gen. Het treft ongeveer 1 op de 28.000 geboorten wereldwijd. De aandoening wordt gekenmerkt door vestibulaire schwannomen, vaak met andere schwannomen, meningeomen en ependymomen.
De mutatie vindt plaats in een niet-geslachtsgebonden gen. Een enkele veranderde kopie, geërfd van een van beide ouders, is voldoende om de aandoening te manifesteren. Onderzoek is belemmerd door een gebrek aan betrouwbare menselijke celmodellen die de tumorontwikkeling nauwkeurig nabootsen.
Het onderzoeksteam creëerde verschillende celmodellen afgeleid van menselijke stamcellen. Zes verschillende lijnen werden gegenereerd met behulp van patiëntmonsters en CRISPR/Cas9 genbewerking. Drie lijnen hadden een enkele NF2-genmutatie, die getroffen individuen nabootste. Drie hadden veranderingen in beide kopieën van het gen, zoals te zien is in tumorcellen.
Voor het eerst werden deze stamcellen gedifferentieerd in Schwann-cellen, het celtype dat betrokken is bij de ziekte. Dit werd bereikt met behulp van een driedimensionaal systeem dat cellulaire structuren (sferoïden) produceert. Deze sferoïden dragen dezelfde mutaties als die in de tumoren van patiënten worden gevonden.
Deze structuren werden grondig geanalyseerd en bleken genetische en functionele kenmerken te delen met echte tumorcellen. De bevindingen bevestigden dat ze de moleculaire veranderingen reproduceren die worden gevonden in tumoren van NF2-patiënten. Dit omvat de abnormale activering van eerder beschreven cellulaire mechanismen.
"Dit model biedt een innovatief en getrouw hulpmiddel om de rol van het NF2-gen onder gecontroleerde omstandigheden te bestuderen en om nieuwe therapeutische strategieën te evalueren", zegt Dr. Elisabeth Castellanos. "Bovendien opent de pluripotentie van deze cellen de deur naar het bestuderen van andere celtypen en tumoren die geassocieerd zijn met de ziekte."
Dit celsysteem biedt een stabiel en reproduceerbaar platform om de ziekte verder te begrijpen. Het kan ook helpen bij het ontwikkelen van preklinische assays in een fysiologisch relevante context. Het model kan ook nuttig zijn voor het onderzoeken van andere NF2-gerelateerde tumoren buiten schwannomen.
De gegenereerde cellijnen zullen beschikbaar worden gesteld aan de wetenschappelijke gemeenschap. Dit is bedoeld om samenwerkingsonderzoek op dit gebied te bevorderen. Het project werd ondersteund door patiëntenverenigingen door middel van monsterdonatie en gedeeltelijke financiering.