Rol van de beenmergmicro-omgeving bij hematopoëtische neoplasmata onderzocht

Het beenmerg, dat uit meer dan 20 celtypen bestaat, controleert nauwkeurig de balans tussen zelfvernieuwing, differentiatie, rust en proliferatie van hematopoëtische stamcellen (HSC's). Clonale heterogeniteit bij hematologische neoplasmata, zoals AML en MDS, wordt gekenmerkt door chromosomale afwijkingen en somatische mutaties. Deze mutaties beïnvloeden RNA-splicing, epigenetische mechanismen, cel signaleringsfactoren en transcriptiefactor genen, voornamelijk in hematopoëtische cellen. Meldingen over de beenmergmicro-omgeving (BMME) als primaire ziekteverwekker zijn zeldzaam vanwege beperkte kennis van de specifieke celtypen. Recente single-cel technologieën brengen de 'beenmergmetropool' in kaart, maar de functionele samenstelling ervan blijft onvolledig begrepen. Het ingewikkelde netwerk van regulerende mechanismen binnen dit complexe weefsel wordt nog steeds onderzocht. Mesenchymale stromacellen (MSC's) worden erkend als belangrijke nichespelers die HSC's ondersteunen. Een studie toonde aan dat genetische modificatie van osteolineage cellen in murien beenmerg de integriteit van het hematopoëtische systeem verstoort. Gerichte deletie van het miRNA-verwerkende enzym Dicer1 in osteoprogenitorcellen belemmerde de overleving, proliferatie en differentiatie van HSC's, wat lijkt op humaan MDS en leidt tot leukemie. Een andere murien studie meldde dat een gemuteerde vorm van proteïne tyrosine fosfatase SHP2 in MSC's en osteoprogenitoren myeloproliferatieve neoplasmata (MPN) aandrijft. Ptpn11-mutaties in BMME-cellen veroorzaken overmatige productie van de CC-chemokine CCL3, waardoor monocyten naar HSC-niches worden gerekruteerd. Dit hyperactiveert HSC's met interleukine-1β en andere pro-inflammatoire cytokinen, waardoor het MPN-fenotype verergert. Muizen met een tekort aan retinoïnezuurreceptor γ (RARγ) in de BMME ontwikkelden een MPN-achtige ziekte. Verhoogde β-catenine signalering en nucleaire accumulatie werden gerapporteerd in osteoblasten van MDS/AML-patiënten, met verhoogde Notch-signalering in hematopoëtische cellen. Deze bevindingen ondersteunen een niche-gedreven model van oncogenese, waarbij de initiële gebeurtenis plaatsvindt in de stromale micro-omgeving, wat leidt tot secundaire veranderingen in hematopoëtische cellen.