Esplorato il ruolo del microambiente del midollo osseo nelle neoplasie ematologiche

Il midollo osseo, composto da oltre 20 tipi cellulari, controlla strettamente l'equilibrio tra autorinnovamento, differenziazione, quiescenza e proliferazione delle cellule staminali ematopoietiche (CSE). L'eterogeneità clonale nelle neoplasie ematologiche, come la LMA e la SMD, è caratterizzata da anomalie cromosomiche e mutazioni somatiche. Queste mutazioni influenzano lo splicing dell'RNA, i meccanismi epigenetici, i fattori di segnalazione cellulare e i geni dei fattori di trascrizione, principalmente nelle cellule ematopoietiche. Le segnalazioni sul microambiente del midollo osseo (MAMO) come principale motore della malattia sono rare a causa della conoscenza limitata dei suoi specifici tipi cellulari. Le recenti tecnologie a singola cellula stanno mappando la 'metropoli del midollo osseo', ma la sua composizione funzionale rimane incompleta. L'intricata rete di meccanismi regolatori all'interno di questo complesso tessuto è ancora in fase di esplorazione. Le cellule stromali mesenchimali (CSM) sono riconosciute come attori chiave di nicchia che supportano le CSE. Uno studio ha dimostrato che la modificazione genetica delle cellule del lignaggio osteoide nel midollo osseo murino interrompe l'integrità del sistema ematopoietico. La delezione mirata dell'enzima di elaborazione del miRNA Dicer1 nelle cellule osteoprogenitrici ha compromesso la sopravvivenza, la proliferazione e la differenziazione delle CSE, assomigliando alla SMD umana e progredendo verso la leucemia. Un altro studio murino ha riportato che una forma mutata della proteina tirosina fosfatasi SHP2 nelle CSM e negli osteoprogenitori guida le neoplasie mieloproliferative (NMP). Le mutazioni di Ptpn11 nelle cellule del MAMO innescano un'eccessiva produzione della chemochina CC CCL3, reclutando monociti nelle nicchie delle CSE. Questo iperattiva le CSE con interleuchina-1β e altre citochine proinfiammatorie, esacerbando il fenotipo NMP. I topi deficienti per il recettore dell'acido retinoico γ (RARγ) nel MAMO hanno sviluppato una malattia simile alla NMP. Un aumento della segnalazione di β-catenina e dell'accumulo nucleare è stato riportato negli osteoblasti di pazienti con SMD/LMA, con un aumento della segnalazione di Notch nelle cellule ematopoietiche. Questi risultati supportano un modello di oncogenesi guidato dalla nicchia, in cui l'evento iniziale si verifica nel microambiente stromale, portando ad alterazioni secondarie nelle cellule ematopoietiche.