Une étude de l'Unité de Génomique Clinique (UGC) de l'IGTP a créé un nouveau modèle cellulaire. Ce modèle vise à faire progresser la recherche sur la schwannomatose liée à NF2 (SWN-NF2), une maladie génétique rare.
La recherche, publiée dans Genes & Disease, détaille la création de sphéroïdes cellulaires. Ces sphéroïdes sont dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC), qui peuvent se transformer en presque tous les types de cellules. Les sphéroïdes reproduisent les altérations observées dans les tumeurs associées à la SWN-NF2.
La SWN-NF2 est un syndrome autosomique dominant causé par des mutations du gène NF2. Elle touche environ 1 naissance sur 28 000 dans le monde. La condition est caractérisée par des schwannomes vestibulaires, souvent accompagnés d'autres schwannomes, méningiomes et épendymomes.
La mutation se produit dans un gène non lié au sexe. Une seule copie altérée, héritée de l'un ou l'autre des parents, suffit à ce que la condition se manifeste. La recherche a été entravée par un manque de modèles cellulaires humains fiables qui imitent fidèlement le développement tumoral.
L'équipe de recherche a créé plusieurs modèles cellulaires dérivés de cellules souches humaines. Six lignées différentes ont été générées à partir d'échantillons de patients et de l'édition génique CRISPR/Cas9. Trois lignées présentaient une seule mutation du gène NF2, imitant les individus affectés. Trois présentaient des altérations dans les deux copies du gène, comme on le voit dans les cellules tumorales.
Pour la première fois, ces cellules souches ont été différenciées en cellules de Schwann, le type de cellules impliqué dans la maladie. Ceci a été réalisé en utilisant un système tridimensionnel qui produit des structures cellulaires (sphéroïdes). Ces sphéroïdes portent les mêmes mutations que celles trouvées dans les tumeurs des patients.
Ces structures ont été analysées en profondeur et se sont avérées partager des caractéristiques génétiques et fonctionnelles avec de véritables cellules tumorales. Les résultats ont confirmé qu'elles reproduisent les changements moléculaires observés dans les tumeurs des patients atteints de NF2. Ceci inclut l'activation anormale de mécanismes cellulaires précédemment décrits.
"Ce modèle fournit un outil innovant et fidèle pour étudier le rôle du gène NF2 dans des conditions contrôlées et pour évaluer de nouvelles stratégies thérapeutiques", déclare le Dr Elisabeth Castellanos. "De plus, la pluripotence de ces cellules ouvre la porte à l'étude d'autres types de cellules et de tumeurs associées à la maladie."
Ce système cellulaire offre une plateforme stable et reproductible pour mieux comprendre la maladie. Il peut également aider à développer des tests précliniques dans un contexte physiologiquement pertinent. Le modèle peut également être utile pour étudier d'autres tumeurs liées à NF2 au-delà des schwannomes.
Les lignées cellulaires générées seront mises à la disposition de la communauté scientifique. Ceci vise à promouvoir la recherche collaborative dans ce domaine. Le projet a été soutenu par des associations de patients grâce au don d'échantillons et à un financement partiel.