Des scientifiques de la Harvard Medical School et de la Boston University Chobanian & Avedisian School of Medicine ont cartographié un composant critique du virus Nipah, un pathogène mortel transmis par les chauves-souris qui a causé des épidémies chez les humains presque chaque année depuis son identification en 1999.
Cette avancée, décrite le 20 janvier dans Cell, rapproche les scientifiques du développement de médicaments nécessaires. Actuellement, il n'existe pas de vaccins pour prévenir ou atténuer l'infection par le virus Nipah et aucun traitement efficace pour la maladie autre que les soins de soutien.
Le virus, hébergé par des chauves-souris frugivores, peut être transmis aux porcs et aux humains. Il peut également infecter les personnes par des aliments contaminés et peut se propager directement d'une personne à l'autre par des gouttelettes libérées lors de la toux. L'Organisation mondiale de la santé a déclaré le virus Nipah comme un pathogène prioritaire, une désignation donnée aux organismes pouvant provoquer des épidémies graves et nécessitant des recherches urgentes pour informer les stratégies de prévention et de traitement.
Le virus Nipah a le potentiel d'igniter une pandémie, affirment les chercheurs, car il peut se propager par des gouttelettes en suspension dans l'air et des sécrétions respiratoires. De plus, les chercheurs notent que des preuves suggèrent que certaines personnes infectées qui développent des symptômes plus bénins et non spécifiques peuvent toujours transmettre le virus.
Dans des cas graves, l'infection peut provoquer une maladie respiratoire grave et une encéphalite, une forme d'inflammation du cerveau qui peut entraîner des déficits neurologiques dévastateurs et la mort. Le virus tue entre 40 et 75 % des personnes infectées, selon les estimations des Centers for Disease Control and Prevention. En comparaison, le virus Ebola tue entre 25 et 90 % des personnes infectées lors des épidémies passées, avec un taux de mortalité moyen de 50 %.
Dans la nouvelle étude, les chercheurs se sont concentrés sur une partie de la machinerie virale appelée le complexe de polymérase virale, un groupe de protéines que le virus utilise pour copier son matériel génétique, se propager et infecter des cellules. Le travail fournit une image tridimensionnelle détaillée de la polymérase du virus et de ses caractéristiques clés. Comprendre la structure et le comportement de ce morceau critique de la machinerie virale éclaire comment le pathogène se multiplie à l'intérieur de ses hôtes.
Jusqu'à présent, la structure et la fonction de la polymérase du virus Nipah restaient mal comprises, ont déclaré les chercheurs, tout en avertissant que d'autres recherches seraient nécessaires pour comprendre pleinement comment la polymérase fabrique les différents types de matériel génétique qui permettent au virus de se multiplier.
Néanmoins, l'équipe a déclaré que déchiffrer ce morceau de l'appareil viral est la première étape critique vers le profilage du fonctionnement interne d'un virus qui pose une menace sérieuse.
"Identifier comment la polymérase est régulée pour activer et désactiver les différentes activités enzymatiques requises pour la réplication virale serait révolutionnaire, et cette étude représente une étape clé vers cet objectif", a déclaré Rachel Fearns, co-auteur correspondant de l'étude, présidente et professeur de virologie, immunologie et microbiologie à la Boston University Chobanian & Avedisian School of Medicine.
Déchiffrer la structure moléculaire du complexe polymérase virale fournit une base qui peut informer la conception de traitements.
"Cette nouvelle compréhension peut nous aider à identifier les propriétés fonctionnelles de la structure de la polymérase qui pourraient être exploitées comme cibles médicamenteuses", a déclaré Jonathan Abraham, co-auteur correspondant, professeur de microbiologie à la Harvard Medical School et enquêteur de l'Howard Hughes Medical Institute.
Une fois que les chercheurs ont déterminé la structure de l'enzyme, ils ont examiné de plus près comment différentes parties de l'enzyme affectent les différentes fonctions qu'elle remplit. Comprendre les rôles de ces différentes parties et comment elles peuvent adopter différentes positions offre des indices critiques sur comment bloquer la prolifération du virus.
Les chercheurs ont mené les expériences de deux manières différentes. Tout d'abord, ils ont purifié la polymérase et déterminé sa structure à l'aide de la cryo-microscopie électronique, une technique qui permet aux scientifiques de visualiser la structure des échantillons biologiques à l'échelle des molécules individuelles. Deuxièmement, ils ont induit des mutations dans la polymérase, puis observé comment la polymérase mutée se comportait dans les cellules pour comprendre comment ces mutations affectaient sa fonction.
"Élucider à la fois les caractéristiques uniques et partagées des polymérases du virus Nipah par rapport à d'autres polymérases virales, notre étude fournit des informations critiques qui ont le potentiel d'informer le développement d'antiviraux à large spectre", a déclaré Heesu Kim, co-premier auteur de l'étude, chercheur au laboratoire de Fearns.
Les chercheurs notent qu'il existe un candidat médicament oral prometteur développé par des scientifiques de l'Université d'État de Géorgie qui agit contre des virus liés au Nipah mais pas contre le virus Nipah lui-même.
Pour comprendre pourquoi ce candidat médicament est inefficace contre le virus Nipah, les chercheurs ont mené diverses études de simulation pour voir si certaines modifications structurelles de la polymérase virale amélioreraient la capacité du médicament à se fixer au virus. Les chercheurs ont identifié une portion spécifique de la polymérase virale qui pourrait devenir une cible médicamenteuse. Cela peut à son tour informer la conception d'inhibiteurs de petites molécules qui perturbent la polymérase virale et rendent le virus Nipah susceptible au traitement.
"Nous espérons que nos résultats susciteront de l'intérêt et stimuleront des recherches supplémentaires par d'autres, permettant de nouvelles perspectives sur un pathogène mortel", a déclaré Side Hu, co-premier auteur de l'étude et chercheur postdoctoral au laboratoire d'Abraham.
"En effet, nous étions ravis de voir d'autres groupes partager leurs données ouvertement tout comme nous l'avons fait et aider à faire avancer le domaine."