Exploración del papel del microambiente de la médula ósea en las neoplasias hematopoyéticas

La médula ósea, que comprende más de 20 tipos de células, controla estrictamente el equilibrio entre la autorrenovación, la diferenciación, la latencia y la proliferación de las células madre hematopoyéticas (CMH). La heterogeneidad clonal en las neoplasias hematológicas, como la LMA y el SMD, se caracteriza por anomalías cromosómicas y mutaciones somáticas. Estas mutaciones afectan el empalme del ARN, la maquinaria epigenética, los factores de señalización celular y los genes de los factores de transcripción, principalmente en las células hematopoyéticas. Los informes sobre el microambiente de la médula ósea (MMO) como principal impulsor de la enfermedad son raros debido al conocimiento limitado de sus tipos de células específicos. Las tecnologías unicelulares recientes están mapeando la 'metrópolis de la médula ósea', pero su composición funcional sigue siendo incompletamente comprendida. La intrincada red de mecanismos reguladores dentro de este tejido complejo aún está en exploración. Las células estromales mesenquimales (CEM) son reconocidas como actores clave del nicho que apoyan a las CMH. Un estudio demostró que la modificación genética de las células del linaje osteoide en la médula ósea murina interrumpe la integridad del sistema hematopoyético. La eliminación dirigida de la enzima de procesamiento de miARN Dicer1 en las células osteoprogenitoras afectó la supervivencia, la proliferación y la diferenciación de las CMH, lo que se asemeja al SMD humano y progresa a leucemia. Otro estudio murino informó que una forma mutada de la proteína tirosina fosfatasa SHP2 en las CEM y los osteoprogenitores impulsa las neoplasias mieloproliferativas (NMP). Las mutaciones de Ptpn11 en las células del MMO desencadenan una producción excesiva de la quimiocina CC CCL3, reclutando monocitos a los nichos de CMH. Esto hiperactiva las CMH con interleucina-1β y otras citocinas proinflamatorias, exacerbando el fenotipo de NMP. Los ratones deficientes en el receptor de ácido retinoico γ (RARγ) en el MMO desarrollaron una enfermedad similar a la NMP. Se informó un aumento de la señalización de β-catenina y la acumulación nuclear en los osteoblastos de pacientes con SMD/LMA, con un aumento de la señalización de Notch en las células hematopoyéticas. Estos hallazgos respaldan un modelo de oncogénesis impulsado por el nicho, donde el evento inicial ocurre en el microambiente estromal, lo que lleva a alteraciones secundarias en las células hematopoyéticas.