Esta revisión explora las aplicaciones de vanguardia de la IA en el desarrollo de fármacos de pequeñas moléculas desde 2019. Primero, se describe el descubrimiento de fármacos impulsado por IA, que abarca la identificación de objetivos, la planificación de la síntesis y las etapas clínicas del desarrollo de fármacos. Las aplicaciones incluyen la identificación de biomarcadores, el reposicionamiento de fármacos y la predicción de propiedades farmacocinéticas.
La IA ha transformado las metodologías de descubrimiento de fármacos, mejorando la eficiencia en varias etapas. Facilita la identificación de objetivos, el cribado virtual, las predicciones de ADMET (absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad) y la automatización de la síntesis. Los investigadores aprovechan algoritmos avanzados para acelerar el descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos, mejorar la precisión de las predicciones y reducir costos.
La identificación de objetivos de pequeñas moléculas es un proceso crítico en el descubrimiento de fármacos. Los métodos tradicionales, como el pull-down de afinidad y el cribado de knockdown de genoma completo, son lentos y laboriosos. La IA permite el análisis de grandes conjuntos de datos dentro de redes biológicas complejas, identificando patrones moleculares relacionados con enfermedades y candidatos a objetivos de fármacos.
Investigaciones recientes utilizan técnicas de PNL, como los embeddings word2vec, para aumentar la sensibilidad de la identificación de objetivos. La tecnología de aprendizaje profundo en grafos combina estructuras de grafos con aprendizaje profundo, identificando eficazmente los objetivos candidatos. Un estudio reciente desarrolló un marco interpretable utilizando grafos de redes multi-ómicas para predecir genes relacionados con el cáncer.
La integración de datos multi-ómicos con literatura científica en grafos de conocimiento permite a la IA discernir relaciones entre genes y vías de enfermedad. Los LLM biomédicos, cuando se integran profundamente con funciones de redes biológicas, proporcionan métodos eficientes para vincular enfermedades, genes y procesos biológicos. La plataforma PandaOmics reconoció la quinasa TRAF2- y NCK-interactuante como un objetivo potencial para la terapia antifibrótica, lo que llevó al desarrollo de un inhibidor específico.
Los datos del mundo real, como registros médicos y registros de salud electrónicos, proporcionan información contextual esencial para comprender enfermedades complejas. Sin embargo, los datos del mundo real a menudo contienen texto no estructurado y carecen de estandarización, lo que limita su aplicación. A pesar de estos problemas, estudios recientes han demostrado que los datos del mundo real ruidosos pueden entrenar modelos efectivos para el descubrimiento de genes.
El cribado virtual es crucial para identificar posibles candidatos a fármacos. Los modelos de acoplamiento receptor-ligando basados en IA pueden predecir transformaciones de ligandos y generar coordenadas atómicas. Los recientes avances en redes de co-pliegue receptor-ligando muestran promesas en la predicción de estructuras complejas directamente a partir de información de secuencia.
En ausencia de estructuras objetivo, se pueden utilizar técnicas de IA en métodos de predicción basados en secuencias, aunque a menudo tienen dificultades para capturar la complejidad de las interacciones proteína-ligando. El cribado virtual basado en fenotipos es vital para enfermedades que carecen de objetivos definidos.
Los modelos actuales se centran en tareas específicas, lo que enfatiza la necesidad de desarrollar modelos universales capaces de manejar múltiples tareas. El aprendizaje activo y la optimización bayesiana son métodos efectivos para abordar el problema de búsqueda en el espacio químico, convirtiéndose en clave para mejorar la eficiencia del cribado virtual.
El diseño de fármacos de novo implica la creación autónoma de nuevas estructuras químicas que satisfacen características moleculares deseadas. Los métodos tradicionales dependen de diseñadores expertos y reglas explícitas. La IA, especialmente el aprendizaje profundo, ha permitido la identificación automatizada de estructuras novedosas que cumplen requisitos específicos, dando paso a una era de descubrimiento de fármacos más eficiente e innovadora.
Las predicciones de ADMET desempeñan un papel crítico en la determinación de la eficacia y seguridad de los fármacos. Si bien se requieren evaluaciones en laboratorio para la aprobación del mercado y no pueden ser completamente reemplazadas por simulaciones, las predicciones de ADMET en etapas tempranas pueden ayudar a reducir fallos debido a malas características. La IA ha surgido como una herramienta valiosa para predecir propiedades ADMET utilizando características predefinidas.
La representatividad molecular es crítica para el rendimiento de la IA. Representaciones de alta dimensión suelen proporcionar información más rica que las de baja dimensión. Sin embargo, estudios recientes indican que la integración de múltiples niveles de representación molecular puede mejorar sustancialmente el aprendizaje, lo que sugiere que los modelos ADMET multimodales que utilizan múltiples representaciones simultáneamente tienen potencial.
La interpretabilidad sigue siendo un gran desafío. Comprender los parámetros del modelo en las predicciones de ADMET ayuda a revelar las relaciones entre subestructuras moleculares y propiedades. Los mecanismos de atención pueden mejorar la interpretabilidad al identificar átomos o grupos clave. La integración del conocimiento químico puede mejorar aún más la interpretabilidad, pero expandir los modelos para lograr una comprensión química integral sigue siendo un desafío.
La síntesis química, uno de los cuellos de botella en el descubrimiento de fármacos a base de pequeñas moléculas, es una tarea altamente técnica y extremadamente laboriosa. La planificación de síntesis asistida por computadora (CASP) y la síntesis automática de compuestos orgánicos pueden ayudar a aliviar la carga de tareas repetitivas y laboriosas para los químicos, permitiéndoles participar en trabajos más innovadores.
Después de la planificación y síntesis de nuevos compuestos farmacéuticos, la tecnología de IA facilita la validación in vivo del mecanismo de acción (MOA) de nuevos fármacos. En el cribado de alto contenido, al monitorear los cambios en tiempo real en los datos ómicos, las tecnologías de IA generalizan estas características y desarrollan un modelo capaz de descifrar el mecanismo molecular y celular de un nuevo compuesto y sus propiedades farmacocinéticas, farmacodinámicas, toxicología y biodisponibilidad.