Eine Studie der Clinical Genomics Unit (UGC) am IGTP hat ein neues Zellmodell erstellt. Dieses Modell zielt darauf ab, die Forschung zur NF2-assoziierten Schwannomatose (SWN-NF2), einer seltenen genetischen Erkrankung, voranzutreiben.
Die in Genes & Disease veröffentlichte Forschung beschreibt die Erstellung von Zellsphäroiden. Diese Sphäroide werden aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) gewonnen, die sich in fast jeden Zelltyp verwandeln können. Die Sphäroide replizieren die Veränderungen, die in Tumoren im Zusammenhang mit SWN-NF2 beobachtet werden.
SWN-NF2 ist ein autosomal-dominantes Syndrom, das durch Mutationen im NF2-Gen verursacht wird. Es betrifft weltweit etwa 1 von 28.000 Geburten. Die Erkrankung ist durch Vestibularisschwannome gekennzeichnet, oft zusammen mit anderen Schwannomen, Meningeomen und Ependymomen.
Die Mutation tritt in einem nicht-geschlechtsgebundenen Gen auf. Eine einzige veränderte Kopie, die von einem der Elternteile vererbt wird, reicht aus, damit sich die Erkrankung manifestiert. Die Forschung wurde durch einen Mangel an zuverlässigen menschlichen Zellmodellen behindert, die die Tumorentwicklung genau nachahmen.
Das Forschungsteam erstellte mehrere Zellmodelle, die von menschlichen Stammzellen abgeleitet wurden. Sechs verschiedene Linien wurden unter Verwendung von Patientenproben und CRISPR/Cas9-Gen-Editing generiert. Drei Linien wiesen eine einzelne NF2-Genmutation auf, die betroffene Personen nachahmte. Drei wiesen Veränderungen in beiden Kopien des Gens auf, wie sie in Tumorzellen zu sehen sind.
Zum ersten Mal wurden diese Stammzellen in Schwann-Zellen differenziert, den an der Krankheit beteiligten Zelltyp. Dies wurde mithilfe eines dreidimensionalen Systems erreicht, das zelluläre Strukturen (Sphäroide) erzeugt. Diese Sphäroide tragen die gleichen Mutationen wie in den Tumoren der Patienten.
Diese Strukturen wurden gründlich analysiert und es wurde gezeigt, dass sie genetische und funktionelle Merkmale mit echten Tumorzellen teilen. Die Ergebnisse bestätigten, dass sie die molekularen Veränderungen reproduzieren, die in Tumoren von NF2-Patienten gefunden wurden. Dazu gehört die abnormale Aktivierung zuvor beschriebener zellulärer Mechanismen.
"Dieses Modell bietet ein innovatives und zuverlässiges Werkzeug, um die Rolle des NF2-Gens unter kontrollierten Bedingungen zu untersuchen und neue therapeutische Strategien zu bewerten", sagt Dr. Elisabeth Castellanos. "Darüber hinaus öffnet die Pluripotenz dieser Zellen die Tür zur Untersuchung anderer Zelltypen und Tumoren, die mit der Krankheit in Verbindung stehen."
Dieses Zellsystem bietet eine stabile und reproduzierbare Plattform, um die Krankheit besser zu verstehen. Es kann auch dazu beitragen, präklinische Assays in einem physiologisch relevanten Kontext zu entwickeln. Das Modell kann auch für die Untersuchung anderer NF2-assoziierter Tumoren jenseits von Schwannomen nützlich sein.
Die generierten Zelllinien werden der wissenschaftlichen Gemeinschaft zur Verfügung gestellt. Dies zielt darauf ab, die kollaborative Forschung in diesem Bereich zu fördern. Das Projekt wurde von Patientenorganisationen durch Probenspenden und Teilfinanzierung unterstützt.