Wissenschaftler der Harvard Medical School und der Boston University Chobanian & Avedisian School of Medicine haben eine kritische Komponente des Nipah-Virus kartiert, eines hochgradig tödlichen, von Fledermäusen übertragenen Erregers, der seit seiner Identifizierung im Jahr 1999 fast jedes Jahr Ausbrüche bei Menschen verursacht hat.
Der Fortschritt, der am 20. Januar in Cell beschrieben wurde, bringt Wissenschaftler einen Schritt näher an die Entwicklung dringend benötigter Medikamente. Derzeit gibt es keine Impfstoffe zur Vorbeugung oder Milderung einer Infektion mit dem Nipah-Virus und keine wirksamen Behandlungen für die Krankheit außer unterstützender Pflege.
Der Virus, der in Fruchtfledermäusen vorkommt, kann auf Schweine und Menschen übertragen werden. Er kann auch Menschen durch kontaminierte Lebensmittel infizieren und sich direkt von Person zu Person über Tröpfchen verbreiten, die beim Husten freigesetzt werden. Die Weltgesundheitsorganisation hat das Nipah-Virus als Prioritätserreger erklärt, eine Bezeichnung, die Organismen gegeben wird, die schwerwiegende Ausbrüche verursachen können und dringend Forschung benötigen, um Präventions- und Behandlungsstrategien zu informieren.
Das Nipah-Virus hat das Potenzial, eine Pandemie auszulösen, sagen die Forscher, da es sich über luftgetragene Tröpfchen und Atemsekrete ausbreiten kann. Darüber hinaus weisen die Forscher darauf hin, dass Hinweise darauf hindeuten, dass einige infizierte Personen, die mildere, unspezifische Symptome entwickeln, dennoch den Virus übertragen können.
In schweren Fällen kann die Infektion ernsthafte Atemwegserkrankungen und Enzephalitis verursachen, eine Form der Gehirnentzündung, die zu verheerenden neurologischen Defiziten und zum Tod führen kann. Der Virus tötet zwischen 40 und 75 Prozent der Infizierten, so Schätzungen der Centers for Disease Control and Prevention. Zum Vergleich: Das Ebola-Virus tötet zwischen 25 und 90 Prozent der Infizierten in früheren Ausbrüchen, mit einer durchschnittlichen Sterblichkeitsrate von 50 Prozent.
In der neuen Studie konzentrierten sich die Forscher auf einen Teil der viralen Maschinerie, der als virales Polymerasekomplex bezeichnet wird, eine Gruppe von Proteinen, die das Virus verwendet, um sein genetisches Material zu kopieren, sich auszubreiten und Zellen zu infizieren. Die Arbeit liefert ein detailliertes dreidimensionales Bild der Polymerase des Virus und ihrer Schlüsselmerkmale. Das Verständnis der Struktur und des Verhaltens dieses kritischen Teils der viralen Maschinerie beleuchtet, wie der Erreger sich in seinen Wirten vermehrt.
Bis jetzt blieb die Struktur und Funktion der Nipah-Virus-Polymerase schlecht verstanden, sagten die Forscher und warnten, dass weitere Forschungen erforderlich sein werden, um vollständig zu verstehen, wie die Polymerase die verschiedenen Arten von genetischem Material herstellt, die es dem Virus ermöglichen, sich zu vermehren.
Dennoch sagte das Team, dass das Entschlüsseln dieses Teils des viralen Apparats der entscheidende erste Schritt zur Profilierung der inneren Funktionsweise eines Virus ist, das eine ernsthafte Bedrohung darstellt.
"Zu identifizieren, wie die Polymerase reguliert wird, um die verschiedenen enzymatischen Aktivitäten, die für die virale Replikation erforderlich sind, ein- und auszuschalten, wäre bahnbrechend, und diese Studie stellt einen entscheidenden Schritt in Richtung dieses Ziels dar", sagte die Co-Autorin Rachel Fearns, Vorsitzende und Ernest Barsamian Professorin für Virologie, Immunologie und Mikrobiologie an der Boston University Chobanian & Avedisian School of Medicine.
Das Entschlüsseln der molekularen Struktur des viralen Polymerasekomplexes bietet eine Grundlage, die die Gestaltung von Behandlungen informieren kann.
"Dieses neue Verständnis kann uns helfen, die funktionalen Eigenschaften der Polymerase-Struktur zu identifizieren, die als Arzneimittelziele genutzt werden könnten", sagte der Co-Autor Jonathan Abraham, außerordentlicher Professor für Mikrobiologie an der Harvard Medical School und Ermittler des Howard Hughes Medical Institute.
Sobald die Forscher die Struktur des Enzyms herausgearbeitet hatten, betrachteten sie genauer, wie verschiedene Teile des Enzyms die verschiedenen Funktionen beeinflussen, die es erfüllt. Das Verständnis der Rollen dieser verschiedenen Teile und wie sie unterschiedliche Positionen einnehmen können, bietet entscheidende Hinweise darauf, wie die Vermehrung des Virus blockiert werden kann.
Die Forscher führten die Experimente auf zwei verschiedene Arten durch. Zuerst reinigten sie die Polymerase und bestimmten ihre Struktur mit Hilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie, einer Technik, die es Wissenschaftlern ermöglicht, die Struktur biologischer Proben auf der Ebene einzelner Moleküle zu visualisieren. Zweitens induzierten sie Mutationen in der Polymerase und beobachteten dann, wie sich die mutierte Polymerase in Zellen verhielt, um zu verstehen, wie diese Mutationen ihre Funktion beeinflussten.
"Die Aufklärung sowohl der einzigartigen als auch der gemeinsamen Merkmale der Nipah-Virus-Polymerasen im Vergleich zu anderen viralen Polymerasen liefert kritische Erkenntnisse, die das Potenzial haben, die Entwicklung breitspektrum Antivirale zu informieren", sagte Heesu Kim, Co-Erstautor der Studie und Forscher im Fearns-Labor.
Die Forscher weisen darauf hin, dass es einen vielversprechenden oralen Arzneimittelkandidaten gibt, der von Wissenschaftlern der Georgia State University entwickelt wurde und gegen Viren wirkt, die mit Nipah verwandt sind, aber nicht gegen das Nipah-Virus selbst.
Um zu verstehen, warum dieser Arzneimittelkandidat gegen das Nipah-Virus unwirksam ist, führten die Forscher verschiedene Simulationsstudien durch, um zu sehen, ob bestimmte strukturelle Anpassungen an der viralen Polymerase die Fähigkeit des Arzneimittels verbessern würden, sich an das Virus zu heften. Die Forscher identifizierten einen spezifischen Teil der viralen Polymerase, der zu einem Arzneimittelziel werden könnte. Dies kann wiederum die Gestaltung von kleinen Molekülinhibitoren informieren, die die virale Polymerase stören und das Nipah-Virus für eine Behandlung anfällig machen.
"Wir hoffen, dass unsere Ergebnisse Interesse wecken und weitere Forschungen durch andere anregen, die neue Erkenntnisse über einen tödlichen Erreger ermöglichen", sagte Side Hu, Co-Erstautor der Studie und Postdoktorand im Abraham-Labor.
"In der Tat waren wir begeistert zu sehen, dass andere Gruppen ihre Daten offen geteilt haben, genau wie wir, und dazu beigetragen haben, das Feld voranzubringen."