探索骨髓微環境在造血系統腫瘤中的作用

骨髓包含超過20種細胞類型，嚴格控制著造血幹細胞（HSC）的自我更新、分化、休眠和增殖之間的平衡。 髓系白血病（AML）和骨髓增生異常綜合徵（MDS）等血液系統腫瘤的克隆異質性以染色體異常和體細胞突變為特徵。 這些突變主要影響造血細胞中的RNA剪接、表觀遺傳機制、細胞信號因子和轉錄因子基因。 由於對特定細胞類型的了解有限，關於骨髓微環境（BMME）作為主要疾病驅動因素的報告很少。 最近的單細胞技術正在繪製“骨髓大都市”的地圖，但其功能組成仍未完全了解。 這種複雜組織內複雜的調控機制網絡仍在探索中。 間充質基質細胞（MSC）被認為是支持HSC的關鍵生態位參與者。 一項研究表明，鼠骨髓中骨譜系細胞的基因修飾會破壞造血系統的完整性。 在骨祖細胞中靶向刪除miRNA加工酶Dicer1會損害HSC的存活、增殖和分化，類似於人類MDS並發展為白血病。 另一項鼠研究報告稱，MSC和骨祖細胞中蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的突變形式驅動骨髓增生性腫瘤（MPN）。 BMME細胞中的Ptpn11突變會觸發CC趨化因子CCL3的過度產生，從而將單核細胞募集到HSC生態位。 這會過度激活具有白細胞介素-1β和其他促炎細胞因子的HSC，從而加劇MPN表型。 BMME中視黃酸受體γ（RARγ）缺陷的小鼠發生了類似MPN的疾病。 MDS/AML患者的成骨細胞中報告了β-catenin信號傳導和核累積的增加，造血細胞中Notch信號傳導的增加。 這些發現支持了一種生態位驅動的腫瘤發生模型，其中初始事件發生在基質微環境中，從而導致造血細胞的繼發性改變。