探索骨髓微环境在造血系统肿瘤中的作用

骨髓包含超过20种细胞类型，严格控制着造血干细胞（HSC）的自我更新、分化、休眠和增殖之间的平衡。 髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）等血液系统肿瘤的克隆异质性以染色体异常和体细胞突变为特征。 这些突变主要影响造血细胞中的RNA剪接、表观遗传机制、细胞信号因子和转录因子基因。 由于对特定细胞类型的了解有限，关于骨髓微环境（BMME）作为主要疾病驱动因素的报告很少。 最近的单细胞技术正在绘制“骨髓大都市”的地图，但其功能组成仍未完全了解。 这种复杂组织内复杂的调控机制网络仍在探索中。 间充质基质细胞（MSC）被认为是支持HSC的关键生态位参与者。 一项研究表明，鼠骨髓中骨谱系细胞的基因修饰会破坏造血系统的完整性。 在骨祖细胞中靶向删除miRNA加工酶Dicer1会损害HSC的存活、增殖和分化，类似于人类MDS并发展为白血病。 另一项鼠研究报告称，MSC和骨祖细胞中蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的突变形式驱动骨髓增生性肿瘤（MPN）。 BMME细胞中的Ptpn11突变会触发CC趋化因子CCL3的过度产生，从而将单核细胞募集到HSC生态位。 这会过度激活具有白细胞介素-1β和其他促炎细胞因子的HSC，从而加剧MPN表型。 BMME中视黄酸受体γ（RARγ）缺陷的小鼠发生了类似MPN的疾病。 MDS/AML患者的成骨细胞中报告了β-catenin信号传导和核积累的增加，造血细胞中Notch信号传导的增加。 这些发现支持了一种生态位驱动的肿瘤发生模型，其中初始事件发生在基质微环境中，从而导致造血细胞的继发性改变。