Исследования показывают, что модуляция NMDAR (N-метил-D-аспартатный рецептор) имеет решающее значение на ранних стадиях психоза и хронической шизофрении (SCZ). Это исследование изучило, могут ли изменения в циркулирующих уровнях нейроактивных аминокислот (AA) отслеживать фазы психоза и влиять на сопутствующие симптомы и когнитивные дефициты.
В исследовании сравнивались уровни сыворотки различных D- и L-AA среди четырех групп: людей с диагностированными состояниями психического здоровья с риском (ARMS), первой эпизодической психозом (FEP), SCZ и здоровыми контролями (HD). Результаты высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) показали значительное увеличение уровней D-Asp (D-аспартат) и D-Ser (D-серина) в ARMS по сравнению с HD, что указывает на аномальную гиперрегуляцию этих атипичных AA на предморбидной стадии психоза. Кроме того, было обнаружено специфическое увеличение D-Asp в FEP по сравнению с как HD, так и SCZ.
Исследование показало, что как соотношение D-Ser/общее количество Ser, так и соотношение D-Asp/общее количество Asp значительно увеличились в ARMS и FEP по сравнению с SCZ и HD, что предполагает, что такая гиперрегуляция может быть связана с более высокими уровнями D-Ser и D-Asp в крови на этих ранних стадиях психоза.
Наши данные также указывают на то, что уровни L-Ser были значительно повышены в SCZ по сравнению с HD, ARMS и FEP, что предполагает, что снижение соотношения D-Ser/общее количество Ser было вызвано измененной конверсией энантимеров серина у пациентов с SCZ. Настоящее открытие о накоплении L-Ser в сыворотке крови хорошо согласуется с предыдущими исследованиями, проведенными на образцах пациентов меньшего размера с SCZ.
Учитывая критическую важность SR, DAO, его активатора DAOA/G72 и DDO в регулировании баланса L- к D-энантиомерам серина и аспарагина, наши результаты, вероятно, связаны с изменениями в экспрессии или активности этих ферментов в ходе прогрессирования психоза. В соответствии с этой гипотезой, SR был идентифицирован в GWAS как ген риска для SCZ, и было показано, что аллельный вариант, ассоциированный с SCZ, снижает экспрессию SR.
Таким образом, D-Ser/общее количество Ser, наблюдаемое в SCZ, может отражать снижение конверсии L- к D-Ser, опосредованное SR. Кроме того, недавнее исследование Camporesi и коллег подтвердило, что пациенты с SCZ, классифицированные как клинически ограниченные респондеры и устойчивые к лечению, демонстрируют сниженные уровни сыворотки SR, при этом показывая нарушенные отношения между уровнями D-Ser в сыворотке и когнитивной производительностью по сравнению со здоровыми людьми.
Тем не менее, поскольку активность SR противодействуется активностью DAO, мы не можем исключить, что увеличение деградации D-Ser, опосредованной DAO, может способствовать накоплению сывороточного L-Ser, в конечном итоге приводя к более низкому соотношению D-Ser/общее количество Ser в SCZ.
Согласуясь с нашими биохимическими наблюдениями, генетическое исследование Mossner и коллег сообщило о гаплотипе DAOA/G72, связанном с предрасположенностью к прогрессированию от продромальных синдромов к первой эпизодической психозе. Более того, Addington и коллеги обнаружили, что полиморфизмы в области 13q33.2 генов G72/G30 были связаны с детской шизофренией.
Следует отметить, что транспортные белки и активность DAO в кишечнике и почках также регулируют гомеостаз сериновых энантимеров в плазме, что предполагает, что эти физиологические процессы могут способствовать представленным наблюдениям.
В соответствии с отчетами, которые предполагают, что изменения, опосредованные глутаматергической системой NMDAR, играют роль в переходе от раннего к полному психозу, и учитывая способность D-Ser и D-Asp эффективно пересекать гематоэнцефалический барьер, одно из возможных объяснений наших наблюдений заключается в том, что изменения в периферическом метаболизме AA, связанных с NMDAR, отражают, в некоторой степени, компенсаторный ответ организма на начальные нарушения глутаматергической сигнализации на ранней стадии заболевания.
Предыдущие публикации предполагают, что воздействие антагонистов NMDAR вызывает нейровоспалительные реакции, приводящие к структурным изменениям в мозге, связанным с психозом. Соответственно, повышенные концентрации плазменного воспалительного медиатора интерлейкина 6 были зарегистрированы в ARMS и AP наивных FEP индивидуумов, в то время как была описана потенциальная противовоспалительная активность AA, стимулирующих NMDAR. Эти данные предполагают, что увеличенные уровни D-Ser и D-Asp, которые мы наблюдали у индивидуумов ARMS и FEP, могут быть биологическим коррелятом начала психоза через модуляцию баланса про- и противовоспалительных процессов. В соответствии с нашей гипотезой, доклинические исследования также показали, что ко-агонисты NMDAR, ингибиторы транспорта D-Ser и Gly могут обратить изменения в мозге, обычно ассоциируемые с началом психоза.
Помимо D-AA, наши результаты также подтвердили предыдущие находки, указывающие на вариации глутаматергических L-AA, связанные с SCZ, так как мы обнаружили повышенные уровни сыворотки L-Glu и L-Asp у пациентов с полным психозом, проходящих лечение, по сравнению с индивидуумами с ARMS, пациентами FEP и здоровыми. В результате увеличенных уровней L-Glu мы обнаружили сниженное соотношение L-Gln к L-Glu у пациентов с полным психозом по сравнению как с HD, так и с индивидуумами ARMS/FEP. Кроме того, наши данные согласуются с предыдущим исследованием, которое показало снижение соотношения Gln/Glu у пациентов с SCZ по сравнению со здоровыми субъектами.
Учитывая значимость этих возбуждающих AA в регуляции нейротрансмиссии на центральном глутаматергическом синапсе, будущие исследования необходимы для определения того, отражают ли сообщенные периферические изменения в соотношении L-Gln/L-Glu также вариации в мозгах SCZ, как это было ранее наблюдено у пациентов с аутизмом и здоровыми добровольцами.
Здесь мы также подчеркнули более высокие уровни сыворотки ко-агониста NMDAR Gly у пациентов с SCZ по сравнению с HD, ARMS и FEP индивидуумами. Несмотря на то, что изменения в мозговой сигнализации, опосредованной Gly, могут происходить рано в спектре психоза, наши результаты указывают на то, что дисметаболизм Gly может стать периферически значимым только после полного клинического начала SCZ.
Несмотря на исследовательский характер нашего клинического исследования, мы обнаружили, что уровни сыворотки D- и L-AA были довольно слабо связаны с тяжестью симптомов психоза и производительностью WM.
В частности, ограниченное до индивидуумов FEP, уровни сыворотки D-Asp показали относительно умеренную корреляцию с оценками подмасштаба PANSS Positive. Напротив, не было обнаружено значительной ассоциации между уровнями нейроактивных AA в сыворотке и мерами WM в той же группе индивидуумов. В подвыборке ARMS соотношение D-Ser/общее количество Ser было обратно коррелировано с временем реакции в задаче 1-Back, в то время как уровни L-Glu положительно коррелировали с этим клиническим параметром. Наконец, у индивидуумов HD уровни сыворотки L-Gln положительно коррелировали с точностью в задаче 1-Back и отрицательно коррелировали с временем реакции в задаче 2-Back.
В целом, наши результаты HPLC показали различные изменения в циркулирующих AA, действующих на сигнализацию NMDAR в специфических фазах психоза, которые не полностью отражают более дистальные клинические и поведенческие фенотипы, возможно, из-за нелинейной зависимости между метаболическими изменениями, касающимися периферии организма, и молекулярными событиями в мозге, которые в конечном итоге приводят к началу психоза. В этом контексте позитивная корреляция между уровнями сыворотки D-Asp и оценками подмасштаба PANSS Positive в FEP, но не в ARMS индивидуумов, может указывать на то, что увеличение сыворотки D-Asp, хотя уже и детектируемое в состояниях психического здоровья, становится клинически значимым только после клинического начала психоза.
Интересно, что такое увеличение больше не наблюдается в полном психозе SCZ, где уровни D-Asp становятся не связанными с оценками PANSS.
Что касается взаимосвязи между уровнями AA в сыворотке и производительностью WM, наше наблюдение о согласованной корреляции между уровнями L-Gln и производительностью как в задачах 1-Back, так и 2-Back в группе HD подтверждает предыдущие отчеты о физиологической роли глутамина в когнитивной функции.
Тем не менее, мы обнаружили, что корреляции между уровнями AA в сыворотке и производительностью в задачах N-Back в предморальных и клинических подвыборках были относительно ограниченными или полностью отсутствовали, что может указывать на то, что периферические изменения AA могут лишь умеренно отражать поведенческие изменения.
Мы осознаем, что конфounding factor, ограничивающий интерпретацию наших результатов, состоит в том, что изменения AA, скорее всего, зависят от питания и биохимических процессов, касающихся метаболизма периферийных органов, в то время как сам психоз является сложным явлением, ориентированным на мозг. Однако, с точки зрения системной биологии, учитывая нарастающую роль непрерывного взаимодействия мозга, тела и микробиоты, вполне вероятно, что изменения в сыворотке AA, выявленные, связаны с молекулярными взаимодействиями между ЦНС и периферией организма, поддерживающими патофизиологию психоза. В этом контексте будущие исследования должны учитывать системные переменные, которые могут повлиять на метаболизм периферических нейроактивных AA, включая функцию почек и печени, состав кишечной микробиоты и факторы питания. В этом отношении время последнего приема пищи перед забором крови на уровне AA должно считаться критически важным.
Сильной стороной нашего исследования является то, что мы провели всеобъемлющий анализ HPLC основных D- и L-AA и их предшественников более чем у 250 индивидуумов, и, следовательно, представили первое масштабное профилирование сыворотки AA на стадии психоза. С этой точки зрения наши результаты представляют собой важный вклад в будущую идентификацию биомаркеров для раннего выявления и стадирования психоза.