Des chercheurs ont mis au point une nouvelle méthode pour contrôler l'expression des gènes avec une précision sans précédent grâce à la lumière. Cette avancée, publiée dans Nature Chemistry, introduit un commutateur photosensible réversible ciblant l'ADN G-quadruplex [gee-quad-ru-plex]. Cette innovation moléculaire pourrait conduire à des technologies de régulation génique dynamiques et non invasives.
La recherche se concentre sur les structures d'ADN G-quadruplex (G4), des configurations uniques à quatre brins présentes dans les séquences riches en guanine du génome. Les G4 sont impliqués dans des processus cellulaires clés tels que la transcription et la réplication. Les scientifiques ont conçu une molécule photosensible qui se lie sélectivement à ces structures G4.
Ce commutateur photosensible module la conformation des G4 en réponse à des longueurs d'onde spécifiques de la lumière. Cela permet un contrôle spatial et temporel de l'expression des gènes. Les chercheurs peuvent efficacement « activer » ou « désactiver » l'activité des gènes dans les cellules vivantes en éclairant avec la couleur appropriée.
Le commutateur photosensible est basé sur des dérivés d'azobenzène [azo-ben-zene], des molécules connues pour leur isomérisation réversible induite par la lumière. L'équipe a optimisé le cadre chimique pour assurer l'affinité de liaison et la spécificité pour l'ADN G4. Les longueurs d'onde de la lumière dans le domaine visible provoquent des transformations structurelles sans causer de photodommages importants aux cellules.
La validation expérimentale a montré que l'irradiation avec une longueur d'onde de lumière stabilise la structure G4, empêchant la liaison du facteur de transcription et régulant à la baisse l'expression du gène cible. Inversement, l'exposition à une longueur d'onde alternative induit l'isomérisation du commutateur photosensible, relâchant la conformation G4 et restaurant la transcription du gène. Ce contrôle à double longueur d'onde permet une régulation génique précise.
La capacité de moduler à distance et de manière réversible des gènes spécifiques est prometteuse pour le développement de thérapies géniques de nouvelle génération. Les gènes associés à la maladie pourraient être ciblés et réduits au silence si nécessaire, et réactivés à mesure que l'état des patients évolue. Ceci pourrait être réalisé via des impulsions lumineuses appliquées de l'extérieur.
L'équipe a conçu des commutateurs photosensibles sensibles à la lumière rouge et proche infrarouge, des longueurs d'onde qui pénètrent plus profondément dans les tissus. Des tests de toxicité approfondis ont confirmé que les composés photosensibles et leurs cycles d'activation par la lumière n'induisent pas de cytotoxicité ou d'instabilité génomique. Cela garantit que le système peut être utilisé en toute sécurité dans des contextes expérimentaux et cliniques.
La stratégie de conception modulaire facilite la fonctionnalisation et le réglage supplémentaires du commutateur photosensible. Les itérations futures pourraient intégrer des ligands de ciblage ou des rapporteurs fluorescents. Les auteurs envisagent que cette technologie soit intégrée aux approches optogénétiques et nanotechnologiques existantes pour une modulation génétique améliorée.