Exploration du rôle du microenvironnement de la moelle osseuse dans les néoplasmes hématopoïétiques

La moelle osseuse, composée de plus de 20 types de cellules, contrôle étroitement l'équilibre entre l'auto-renouvellement, la différenciation, la dormance et la prolifération des cellules souches hématopoïétiques (CSH). L'hétérogénéité clonale dans les néoplasmes hématologiques, comme la LAM et le SMD, est caractérisée par des anomalies chromosomiques et des mutations somatiques. Ces mutations affectent l'épissage de l'ARN, la machinerie épigénétique, les facteurs de signalisation cellulaire et les gènes des facteurs de transcription, principalement dans les cellules hématopoïétiques. Les rapports sur le microenvironnement de la moelle osseuse (MMO) en tant que principal moteur de la maladie sont rares en raison de la connaissance limitée de ses types de cellules spécifiques. Les récentes technologies unicellulaires cartographient la 'métropole de la moelle osseuse', mais sa composition fonctionnelle reste incomplètement comprise. Le réseau complexe de mécanismes de régulation au sein de ce tissu complexe est encore en cours d'exploration. Les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) sont reconnues comme des acteurs clés de la niche soutenant les CSH. Une étude a montré que la modification génétique des cellules de la lignée ostéoïde dans la moelle osseuse murine perturbe l'intégrité du système hématopoïétique. La délétion ciblée de l'enzyme de traitement des miARN Dicer1 dans les cellules ostéoprogénitrices a altéré la survie, la prolifération et la différenciation des CSH, ressemblant au SMD humain et progressant vers la leucémie. Une autre étude murine a rapporté qu'une forme mutée de la protéine tyrosine phosphatase SHP2 dans les CSM et les ostéoprogéniteurs entraîne des néoplasmes myéloprolifératifs (NMP). Les mutations de Ptpn11 dans les cellules du MMO déclenchent une production excessive de la chimiokine CC CCL3, recrutant des monocytes vers les niches de CSH. Cela hyperactive les CSH avec l'interleukine-1β et d'autres cytokines pro-inflammatoires, exacerbant le phénotype NMP. Des souris déficientes en récepteur d'acide rétinoïque γ (RARγ) dans le MMO ont développé une maladie de type NMP. Une augmentation de la signalisation β-caténine et de l'accumulation nucléaire a été rapportée dans les ostéoblastes de patients atteints de SMD/LAM, avec une augmentation de la signalisation Notch dans les cellules hématopoïétiques. Ces résultats soutiennent un modèle d'oncogenèse basé sur la niche, où l'événement initial se produit dans le microenvironnement stromal, conduisant à des altérations secondaires dans les cellules hématopoïétiques.