Die Rolle der Knochenmark-Mikroumgebung bei hämatopoetischen Neoplasien untersucht

Das Knochenmark, das aus über 20 Zelltypen besteht, steuert das Gleichgewicht zwischen Selbsterneuerung, Differenzierung, Dormanz und Proliferation hämatopoetischer Stammzellen (HSZ) streng. Klonale Heterogenität bei hämatologischen Neoplasien wie AML und MDS ist durch Chromosomenaberrationen und somatische Mutationen gekennzeichnet. Diese Mutationen betreffen RNA-Spleißen, epigenetische Mechanismen, Zellsignalisierungsfaktoren und Transkriptionsfaktorgene, hauptsächlich in hämatopoetischen Zellen. Berichte über die Knochenmark-Mikroumgebung (KMU) als primären Krankheitsverursacher sind selten, da das Wissen über ihre spezifischen Zelltypen begrenzt ist. Neuere Einzelzelltechnologien kartieren die 'Knochenmark-Metropole', aber ihre funktionelle Zusammensetzung ist noch unvollständig verstanden. Das komplizierte Netzwerk von Regulationsmechanismen innerhalb dieses komplexen Gewebes wird noch erforscht. Mesenchymale Stromazellen (MSZ) werden als wichtige Nischenspieler erkannt, die HSZ unterstützen. Eine Studie zeigte, dass die genetische Modifikation von Osteolinienzellen im murinen Knochenmark die Integrität des hämatopoetischen Systems stört. Die gezielte Deletion des miRNA-verarbeitenden Enzyms Dicer1 in Osteoprogenitorzellen beeinträchtigte das Überleben, die Proliferation und die Differenzierung von HSZ, was dem humanen MDS ähnelt und zu Leukämie fortschreitet. Eine andere murine Studie berichtete, dass eine mutierte Form der Protein-Tyrosin-Phosphatase SHP2 in MSZ und Osteoprogenitoren myeloproliferative Neoplasien (MPN) antreibt. Ptpn11-Mutationen in KMU-Zellen lösen eine übermäßige Produktion des CC-Chemokins CCL3 aus und rekrutieren Monozyten zu HSZ-Nischen. Dies hyperaktiviert HSZ mit Interleukin-1β und anderen proinflammatorischen Zytokinen und verschlimmert den MPN-Phänotyp. Mäuse, denen der Retinsäurerezeptor γ (RARγ) in der KMU fehlte, entwickelten eine MPN-ähnliche Erkrankung. Eine erhöhte β-Catenin-Signalgebung und nukleare Akkumulation wurden in Osteoblasten von MDS/AML-Patienten berichtet, mit erhöhter Notch-Signalgebung in hämatopoetischen Zellen. Diese Ergebnisse unterstützen ein nischengetriebenes Modell der Onkogenese, bei dem das anfängliche Ereignis in der Stromamikroumgebung stattfindet, was zu sekundären Veränderungen in hämatopoetischen Zellen führt.