Der Schlüssel zur zellulären Jugend könnte darin liegen, den Nukleolus—eine komprimierte Struktur im Zellkern—klein zu halten, so Forscher des Weill Cornell Medicine. Die Entdeckungen wurden in Hefe, einem Modellorganismus, der bekannt dafür ist, Brot und Bier zu produzieren und auf molekularer Ebene bemerkenswert mit Menschen vergleichbar ist, enthüllt.
Die Ergebnisse, veröffentlicht in Nature Aging, könnten zu neuen Langlebigkeitsbehandlungen führen, die das menschliche Leben verlängern. Es schafft auch einen Sterbetimer, der anzeigt, wie lange eine Zelle hat, bevor sie stirbt.
Mit zunehmendem Alter sind Menschen anfälliger für Gesundheitsprobleme wie Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und neurologische Erkrankungen.
"Alterung ist der größte Risikofaktor für diese Krankheiten," sagte Dr. Jessica Tyler, Professorin für Pathologie und Labor-Medizin am Weill Cornell. "Anstatt jede Krankheit separat zu behandeln, wäre ein besserer Ansatz, ein Therapeutikum oder ein Supplement zu entwickeln, das den Ausbruch von Krankheiten verzögert, indem es die zugrunde liegenden molekularen Defekte verhindert, die sie verursachen." Der Nukleolus könnte der Schlüssel sein.
Der Zellkern enthält die Chromosomen der Zelle, während der Nukleolus die ribosomale DNA (rDNA) beherbergt. Der Nukleolus isoliert die rDNA, die die RNA-Komponenten der Ribosomen, der Proteinaufbau-Maschinen, kodiert. Die rDNA ist aufgrund ihrer wiederholenden Natur eines der zerbrechlichsten Gebiete des Genoms, was es schwierig macht, sie zu erhalten und zu reparieren, wenn sie beschädigt ist. Wenn Schäden an der rDNA nicht richtig repariert werden, kann dies zu chromosomalen Umstellungen und Zelltod führen.
Nukleolen dehnen sich aus, während Organismen altern, von Hefe über Würmer bis hin zu Menschen. Anti-Aging-Maßnahmen, wie Kalorienreduktion oder weniger essen, führen zu kleineren Nukleolen. "Kalorienreduktion bewirkt so viele verschiedene Dinge, und niemand weiß genau, wie sie die Lebensdauer verlängert," sagte ein Professor.
Dr. Tyler und der erste Autor der Arbeit, der Postdoc Dr. J. Ignacio Gutierrez, vermuteten, dass das Halten der Nukleolen klein den Alterungsprozess verhindern könnte. Um diese Theorie zu testen, schufen die Wissenschaftler eine künstliche Methode, um die rDNA an die Membran um den Zellkern von Hefezellen zu binden, sodass sie kontrollieren konnten, wann sie verankert war und wann nicht. "Der Vorteil unseres Systems ist, dass wir die Größe des Nukleolus von all den anderen Effekten der Anti-Aging-Strategien isolieren konnten," sagte Gutierrez.
Die Forscher entdeckten, dass das Verankern des Nukleolus ausreichte, um ihn kompakt zu halten, und dass kleine Nukleolen den Alterungsprozess in einem Maße verhinderten, das mit der Kalorienreduktion vergleichbar war.
Überraschenderweise nahmen die Nukleolen im Verlauf des Lebens der Zellen nicht im gleichen Tempo zu. Sie blieben während des größten Teils des Lebens der Hefe klein, aber als die Nukleolen einen bestimmten Größen-Schwellenwert erreichten, begannen sie plötzlich, sich schnell zu entwickeln und auf eine erheblich größere Größe zu wachsen. Die Zellen überlebten im Durchschnitt fünf zusätzliche Zellteilungen, nachdem sie diesen Schwellenwert erreicht hatten.
"Als wir sahen, dass es keine lineare Größensteigerung war, wussten wir, dass etwas wirklich Wichtiges geschah," sagte Dr. Gutierrez. Das Überschreiten der Grenze scheint als Sterbetimer zu fungieren, der die letzten Momente des Lebens einer Zelle herunterzählt.
Im Verlauf des Alterns sammelt die DNA Schäden an, von denen einige für die Zellen tödlich sein können. Bei Tests stellte das Team fest, dass größere Nukleolen weniger stabiles rDNA als kleinere hatten. Darüber hinaus werden bei einer großen Struktur Proteine und andere Komponenten, die normalerweise vom Nukleolus ausgeschlossen sind, nicht mehr ferngehalten. Es ist, als würde der Nukleolus undicht, sodass Moleküle auf die fragile rDNA einwirken können.
"Der ganze Sinn von Kondensaten besteht darin, biologische Reaktionen zu trennen, um ihnen zu helfen, effizient zu arbeiten, aber jetzt, wenn andere Proteine in den Nukleolus eindringen, führt das zu genetischer Instabilität, die das Ende der Lebensdauer auslöst," sagte Dr. Tyler. Diese Proteine können sich ansammeln und katastrophale Folgen wie chromosomale Umstellungen verursachen.
Die Forscher planen dann, die nukleolären Effekte auf das Altern in menschlichen Stammzellen zu untersuchen. Stammzellen sind einzigartig, da sie die Fähigkeit haben, andere Zelltypen zu ersetzen, während sie sterben. Die Stammzellen hören jedoch schließlich auf sich zu teilen, sodass die Forscher hoffen, das Wissen aus diesem Projekt zu nutzen, um ihre Lebensdauer zu verlängern.
"Ich war begeistert, dass wir die Struktur des Nukleolus mit dem Reparaturprozess auf eine Weise verbinden konnten, die von Hefe zu Menschen konserviert werden könnte," bemerkte Dr. Gutierrez.